综述：靶向DNA拓扑异构酶I治疗癌症的过去、现在与未来

这篇综述系统梳理了DNA拓扑异构酶I（TOP1）作为抗癌靶点的研究历程，重点探讨了TOP1抑制剂（如CPT类化合物）通过稳定TOP1-DNA共价复合物（TOP1ccs）引发DNA损伤的机制，以及克服耐药性的策略。文章特别介绍了新一代肿瘤靶向递送技术（如抗体偶联药物ADCs和纳米颗粒）与DNA损伤修复（DDR）通路抑制剂联用的前景，为拓宽TOP1抑制剂在实体瘤治疗中的应用提供了新思路。

　　

TOP1生物学

作为解决DNA拓扑问题的关键酶，TOP1通过酪氨酸活性位点与DNA形成瞬时共价复合物（TOP1ccs），在转录和复制中松弛DNA超螺旋。其催化循环包含切割、旋转和再连接三个步骤，而喜树碱类化合物能特异性阻断再连接阶段，导致TOP1ccs堆积形成致命性DNA损伤。

TOP1作为喜树碱类药物的靶点

源自喜树（Camptotheca acuminata）的喜树碱（CPT）及其衍生物（如伊立替康、拓扑替康）通过稳定TOP1ccs发挥抗癌作用。这些药物对S期细胞具有纳摩尔级杀伤效力，但存在化学不稳定性（内酯环易水解）和ABC转运蛋白介导的外排等局限性。

TOP1抑制剂的敏感性决定因素

肿瘤细胞对TOP1抑制剂的敏感性取决于：TOP1表达水平（高表达增强药效）、药物蓄积能力（ABCG2/ABCB1转运蛋白影响）、DNA修复缺陷（如ERCC1缺失）以及表观遗传调控（如组蛋白修饰改变染色质可及性）。

临床应用的过去与现在

早期临床显示CPT类药物对结肠癌和小细胞肺癌有效，但骨髓抑制和胃肠道毒性限制其应用。近年来，通过联合PARP抑制剂（如奥拉帕尼）或ATR抑制剂（如BAY1895344）阻断DDR通路，显著提升了TOP1抑制剂的疗效。

新型非CPT类TOP1抑制剂

茚并异喹啉类化合物通过延长TOP1ccs滞留时间且规避ABC转运蛋白外排，展现出优于CPT的稳定性。此外，LMP400等候选药物已进入临床试验，其独特结构可克服CPT耐药性。

肿瘤靶向递送策略

抗体偶联药物（如Exatecan-MAAA1181a）和纳米颗粒（如CRLX101）通过EPR效应或抗原特异性结合将TOP1抑制剂精准递送至肿瘤，降低全身毒性。例如，Trodelvy?（靶向TROP-2的ADC）已获批用于三阴性乳腺癌。

未来展望

新一代TOP1抑制剂与表观遗传疗法（如HDAC抑制剂）或免疫调节剂（如PD-1抗体）的联用方案，有望突破现有治疗瓶颈。随着肿瘤特异性递送技术和耐药机制研究的深入，TOP1靶向治疗或将在胰腺癌等难治性肿瘤中取得突破。

（注：全文严格依据原文内容缩编，未添加非文献支持信息）