BRG1通过SHP1介导的PKM2去磷酸化抑制非小细胞肺癌糖酵解：代谢调控新机制与治疗靶点

本研究针对非小细胞肺癌（NSCLC）代谢重编程的关键问题，揭示了染色质重塑复合物SWI/SNF亚基BRG1通过促进SHP1与PKM2相互作用，降低PKM2酪氨酸105位点（Y105）磷酸化，从而增强PKM2四聚体形成和丙酮酸激酶活性，最终抑制肿瘤糖酵解和增殖的分子机制。该发现为SMARCA4突变型NSCLC提供了新的代谢干预策略，发表于《Oncogenesis》。

　　

肺癌长期占据全球癌症死亡率首位，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比高达85%。尽管靶向治疗和免疫治疗取得进展，但SMARCA4基因突变患者预后仍较差。这类突变导致染色质重塑复合物SWI/SNF关键亚基BRG1功能缺失，但其在肿瘤代谢中的作用机制尚不明确。与此同时，肿瘤细胞特有的"瓦氏效应"——即氧充足条件下仍优先进行糖酵解的现象，为快速增殖提供生物合成原料，但调控这一过程的关键节点仍有待揭示。

研究团队发现NSCLC组织中BRG1表达显著低于癌旁组织，通过构建稳定过表达和敲低细胞模型，结合皮下移植瘤实验，首次证实BRG1能抑制肿瘤糖酵解和增殖。机制研究发现BRG1作为"分子桥梁"促进酪氨酸磷酸酶SHP1与糖酵解关键酶PKM2的相互作用，特异性降低PKM2第105位酪氨酸（Y105）磷酸化水平。这种修饰改变促使PKM2从低活性二聚体转变为高活性四聚体，并从核内转移至胞质，最终通过增强丙酮酸激酶活性和抑制HIF-1α等转录因子激活，实现对糖酵通路的双重调控。

关键技术方法包括：12对NSCLC临床样本的Western blot和免疫组化分析；Seahorse能量代谢分析系统检测糖酵解速率（ECAR）和氧耗（OCR）；免疫共沉淀结合质谱鉴定BRG1互作蛋白； glutaraldehyde交联实验检测PKM2寡聚状态；构建Y105F位点突变体验证磷酸化功能；裸鼠移植瘤模型评估体内疗效。

BRG1抑制NSCLC细胞体外和体内增殖

临床样本显示BRG1在肿瘤组织中低表达。过表达BRG1使A549细胞增殖率降低40%，而敲低BRG1的PC9细胞增殖增加1.8倍。动物实验中，BRG1过表达组肿瘤体积减少65%，重量下降58%。

BRG1与PKM2互作并增强其丙酮酸激酶活性

质谱分析发现BRG1与PKM2存在相互作用，免疫共沉淀证实二者结合。BRG1过表达使PKM2酶活性提升2.3倍，敲低则导致活性降低72%。

BRG1抑制NSCLC细胞糖酵解代谢且依赖PKM2活性

过表达BRG1使糖酵解基础值下降54%，乳酸产量减少43%，ATP降低39%。使用PKM2四聚化激活剂TEPP-46可逆转BRG1敲低引起的糖酵解增强。

BRG1通过减少Y105磷酸化促进PKM2四聚体形成和胞质定位

BRG1过表达使PKM2四聚体比例增加3.1倍，Y105磷酸化水平降低68%。突变Y105位点后，PKM2组成性定位于胞质且不受BRG1调控。

BRG1通过SHP1介导PKM2去磷酸化

筛选发现仅SHP1能有效去磷酸化PKM2 Y105位点。BRG1以剂量依赖方式增强SHP1-PKM2相互作用，敲低SHP1则阻断BRG1对PKM2的调控。

这项研究首次阐明BRG1-SHP1-PKM2轴在NSCLC代谢调控中的核心作用：BRG1通过招募SHP1特异性去除PKM2 Y105磷酸化，促进其四聚体形成和胞质滞留，从而逆转肿瘤细胞糖酵解优势。该发现不仅为理解SWI/SNF复合物的非染色质调控功能提供新视角，更重要的是为SMARCA4突变型肺癌的精准治疗开辟了新途径——针对PKM2磷酸化状态的调控可能成为克服化疗耐药的有效策略。研究还提示SHP1激动剂与糖酵解抑制剂的联用方案值得进一步探索。