分泌型簇集蛋白通过促进成纤维细胞凋亡抑制瘢痕疙瘩形成的机制研究

本研究针对瘢痕疙瘩(Keloid)发病机制中成纤维细胞异常增殖与凋亡失衡的关键问题，通过生物信息学筛选和实验验证，发现分泌型簇集蛋白(sCLU)通过调控BAX/BCL2通路促进成纤维细胞凋亡，显著抑制胶原沉积和纤维化标志物(Col I/III、α-SMA、CTGF)表达，为瘢痕疙瘩的靶向治疗提供了新策略。

　　

瘢痕疙瘩是一种令人困扰的皮肤疾病，表现为伤口愈合后异常增生的瘢痕组织向正常皮肤扩展，常伴随瘙痒和疼痛。尽管现有治疗手段如皮质类固醇注射和激光疗法能缓解症状，但复发率高达50%-80%，其根本原因在于成纤维细胞的异常增殖和凋亡受阻。这种病理状态下，细胞外基质(ECM)过度沉积形成坚硬肿块，严重影响患者生活质量。因此，揭示调控成纤维细胞凋亡的关键分子机制，成为解决瘢痕疙瘩治疗难题的突破口。

发表在《Molecular and Cellular Probes》的这项研究，通过整合生物信息学分析和多组学实验验证，首次系统阐明了分泌型簇集蛋白(secreted Clusterin, sCLU)在瘢痕疙瘩中的调控作用。研究人员从GEO数据库获取122个差异表达基因(DEGs)，经与680个凋亡相关基因(ARGs)交叉筛选，锁定CLU为核心靶点。通过qPCR、Western blot、免疫组化(IHC)等技术，结合原代成纤维细胞培养、MTT细胞活力检测和TUNEL凋亡实验，证实sCLU通过BAX/BCL2通路调控细胞凋亡，显著抑制胶原合成和纤维化进程。

GSEA分析和DEGs鉴定

通过GSE7890和GSE145725数据集分析发现，瘢痕疙瘩组织显著富集细胞周期和凋亡相关通路。鉴定出122个共同DEGs，功能注释显示这些基因主要参与ECM重构和转录调控。

关键ARGs筛选与验证

交叉分析获得ANLN、CLU和SFRP2三个关键基因。临床样本验证显示CLU在瘢痕疙瘩中表达显著降低，ROC曲线证实其诊断价值(AUC=0.721)。蛋白互作网络(PPI)揭示CLU与载脂蛋白家族(APOA1/4、APOC1/E)密切关联。

sCLU功能机制解析

实验证实瘢痕疙瘩中sCLU(36kDa)而非核型nCLU(49kDa)特异性下调。过表达sCLU使BAX表达升高2.1倍，BCL2降低60%，细胞凋亡率增加3倍。同时，胶原I/III表达分别下降45%和38%，α-SMA和CTGF也呈现下降趋势。

临床转化价值评估

尽管血清CLU水平无显著差异，但组织特异性sCLU调控机制的发现，为开发局部靶向疗法提供了理论依据。研究首次揭示sCLU通过双重调控凋亡通路和ECM沉积抑制瘢痕形成，这一发现不仅拓展了对CLU生物学功能的认识，更为临床开发基于sCLU的基因疗法或蛋白药物奠定了科学基础。

该研究由江苏省宿迁市第一人民医院皮肤科团队完成，Yanyan Niu、Xu Zhang等研究者通过多中心协作，实现了从生物信息学预测到分子机制解析的全链条创新。特别值得注意的是，研究明确了sCLU亚型而非总CLU的核心作用，这种精准的分子分型策略为其他纤维化疾病研究提供了方法论参考。未来研究可进一步探索sCLU递送系统或小分子激动剂开发，推动瘢痕疙瘩的精准医疗进程。