稀溶液中大分子与纳米颗粒的流体力学特性：经典与现代理论的融合与创新

本文系统评述了大分子和纳米颗粒稀溶液流体力学特性的理论与计算方法，提出以等效半径(RH,f和RH,η)替代传统参数(D、s、[η])的新范式，建立了基于蠕虫链模型的全局拟合方案Hydfit，并创新性地将布朗动力学模拟应用于分析超速离心(AUC)数据。研究解决了传统参数对分子量等非结构因素的依赖性问题，为AlphaFold预测结构的实验验证提供了新工具，对生物大分子表征领域具有方法论革新意义。

　　

在探索生命奥秘的征程中，科学家们始终面临一个基础性挑战：如何准确表征溶液中生物大分子的尺寸与形状？自爱因斯坦1905年开创性工作以来，流体力学性质如扩散系数(D)、沉降系数(s)和本征粘度([η])成为揭示大分子结构的重要窗口。然而，这些传统参数存在固有局限——它们不仅反映分子形状，还受分子量(M)等非结构因素干扰，就像试图通过观察落叶轨迹来推断整棵树的形态，难免失之偏颇。

José García de la Torre团队在《European Biophysics Journal》发表的综述指出，现代结构生物学亟需更精准的溶液表征方法。随着AlphaFold等AI工具能预测几乎所有蛋白质的原子结构，实验验证这些预测的需求日益迫切。而传统流体力学分析仍沿用上世纪中叶的椭圆体近似模型，难以匹配当今高分辨率结构研究的精度要求。更棘手的是，柔性大分子的动态构象变化使问题复杂化——就像试图测量不断变换形状的云朵尺寸。

为解决这些难题，研究者系统梳理了流体力学理论百年发展，创新性地提出以等效半径为核心的分析框架。通过定义与特定性质对应的球形等效半径（如平移运动的R_H,f和粘度的R_H,η），将不同实验数据统一到长度量纲，使结构比较更直接。研究发现，对于非球形粒子，这些半径存在显著差异：长椭球体R_H,η/R_H,f比值可达1.3，而扁椭球体接近1。这种差异本身成为形状的新表征指标，就像通过长宽比描述橄榄球形状。

关键技术方法包括：1) 基于珠链模型的HYDRO++计算套件，可处理任意形状刚性粒子；2) 蒙特卡洛刚体(MCRB)模拟用于柔性链性质预测；3) 全局拟合程序Hydfit实现多参数协同分析；4) 布朗动力学模拟替代Lamm方程求解AUC数据。其中，对双链DNA(dsDNA)的研究最具代表性——通过分析12bp至200kbp的174组数据，测得持久长度P=56±2nm，直径d=2.3±0.1nm，与沃森-克里克模型高度吻合。

【理论框架创新】

建立等效半径体系，证明R_H,f=k_BT/(6πη₀D)与R_H,η=(3M[η]/10πN_A)^1/3的差异包含形状信息。通过椭球模型计算显示，轴向比p>1时IT≡R_H,η/R_H,f显著偏离1，推翻"所有流体力学半径等同"的传统认知。

【计算方法突破】

开发Worm-2程序实现蠕虫链(WC)模型的完整参数化。模拟表明：当链长L>>持久长度P时，柔性链的普适参数P₀=5.3（良溶剂）和Φ=1.9×10²³，与弗洛里理论预测一致。

【实验分析革新】

提出AUC数据分析新范式——直接拟合c(R_H,f,M^(b))分布而非传统c(s,f/f₀)。布朗动力学算法通过Δr_sed=r(t)[1-exp(sω²Δt)]和?(Δr_brow)²?=2DΔt模拟粒子运动，避免Lamm方程数值求解的复杂性。

这项研究重新定义了溶液流体力学的研究范式。等效半径概念不仅简化了理论计算与实验数据的比较，更建立起连接AlphaFold预测结构与实验测量的桥梁。对于DNA-金纳米颗粒杂化体系等复杂系统，直接获取R_H,f和M^(b)的方法展现出独特优势。正如作者强调，在人工智能预测结构的新时代，精确测量溶液性质将成为验证计算模型的关键环节，而本研究所建立的方法体系正为这一目标提供了标准化工具包。