黑色素瘤中H3K27甲基-乙酰化转换驱动代谢重编程及BRAFV600E抑制剂耐药机制研究

本研究揭示了BRAFV600E抑制通过下调EZH2介导H3K27me3-to-H3K27ac表观遗传转换，激活KDM6A-BRD4-PGC1α轴促进线粒体代谢重编程，从而驱动黑色素瘤靶向治疗耐药。该发现为联合靶向表观遗传修饰和MAPK通路提供了新策略。

　　

在恶性黑色素瘤治疗领域，BRAF^V600E突变靶向药物虽取得突破性进展，但耐药性问题始终困扰临床。肿瘤细胞通过表观遗传重塑和代谢适应性变化逃逸药物杀伤的机制亟待阐明。这项发表于《Neoplasia》的研究，由Jiang Zhou、Xinxin Chai等学者领衔，首次揭示了组蛋白修饰动态转换在靶向治疗耐药中的核心作用。

研究团队采用多组学分析、CRISPR基因编辑、染色质免疫沉淀（ChIP）、线粒体功能检测等技术，结合TCGA数据库和转基因小鼠模型，系统解析了表观遗传-代谢交叉调控网络。特别值得注意的是，研究纳入了人源黑色素瘤细胞系（A375P、UACC903等）和条件性基因工程小鼠（Tyr::Cre^ERT2;Braf^CA;Pten^lox/lox），通过体内外实验验证关键发现。

BRAF^V600E抑制引发H3K27甲基-乙酰化转换

TCGA数据分析显示EZH2在BRAF突变型黑色素瘤中特异性高表达。实验证实PLX4032处理可剂量依赖性下调EZH2，导致其催化产物H3K27me3减少，同时伴随H3K27ac增加。这种修饰转换在甲状腺癌细胞中同样存在，提示可能是BRAF突变肿瘤的共性应答机制。

KDM6A介导的表观遗传重编程激活基因表达

研究发现KDM6A去甲基化酶是H3K27me3清除的关键执行者。使用抑制剂GSKJ4或CRISPR敲除KDM6A均可阻断PLX4032诱导的H3K27ac沉积。染色质状态检测显示，靶基因启动子区H3K27me3减少与H3K27ac增加呈时空耦合，这种动态变化需要KDM6A的催化活性。

BRD4读取乙酰化标记驱动代谢适应

组蛋白乙酰化reader蛋白BRD4被招募至PGC1α等基因调控区，激活转录程序。JQ1抑制BRD4或基因敲除均可阻断靶基因诱导。值得注意的是，PGC1α作为线粒体生物发生主调控因子，其表达上调直接促进氧消耗率（OCR）和脂肪酸氧化等代谢过程。

靶向表观遗传开关增强治疗敏感性

临床数据表明KDM6A/BRD4高表达与不良治疗反应相关。动物实验证实，GSKJ4或JQ1与PLX4032联用可显著抑制肿瘤生长，转基因小鼠模型生存期延长。机制上，阻断H3K27修饰转换导致线粒体功能崩溃，增强凋亡信号（cleaved PARP1增加）。

该研究创新性揭示了"EZH2下调-KDM6A激活-H3K27ac沉积-BRD4招募"的表观遗传级联反应，阐明了黑色素瘤代谢可塑性的分子基础。从转化医学角度看，研究不仅解释了靶向治疗耐药的表观遗传驱动机制，更提出了联合抑制KDM6A/BRD4的创新治疗策略。特别值得注意的是，H3K27me3与H3K27ac的"阴阳平衡"调控模式，为理解肿瘤细胞命运决定提供了新视角。未来研究可进一步探索其他组蛋白修饰（如H3K9me3）在靶向治疗应答中的作用，以及表观遗传药物与免疫治疗的协同潜力。