基质TGFβ1上调Neuropilin-2促进肺癌转移灶休眠逃逸的分子机制研究

本研究揭示了神经纤毛蛋白-2（NRP2）在肿瘤转移中的关键作用，发现肺微环境中成纤维细胞和巨噬细胞分泌的TGFβ1通过上调NRP2表达，驱动播散肿瘤细胞（DTCs）休眠逃逸并促进转移灶生长。该发现为靶向TGFβ1-NRP2轴抑制肿瘤转移提供了新策略，具有重要临床意义。

　　

肿瘤转移是导致实体瘤患者死亡的主要原因，而播散肿瘤细胞（DTCs）在远端器官的休眠与再激活是这一过程的关键环节。尽管微环境信号对DTCs命运的调控已有研究，但神经系统相关介质的作用机制仍不清楚。近期发表在《Neoplasia》的研究揭示了神经纤毛蛋白-2（Neuropilin-2, NRP2）在乳腺癌和头颈鳞癌（HNSCC）转移中的核心作用，为理解肿瘤休眠逃逸提供了新视角。

研究团队通过CRISPR/Cas9基因敲除、RNA测序分析和多种体内外模型（包括鸡胚绒毛尿囊膜模型和小鼠转移模型），结合临床样本队列分析，系统阐明了NRP2的调控机制。患者样本来自圣保罗医院（Barcelona）的HNSCC队列和TCGA数据库的乳腺癌数据集。

研究结果部分：

1. 1.

   NRP2促进增殖并下调休眠标志物：通过比较低休眠评分（LDS）和高休眠评分（HDS）细胞系，发现NRP2在增殖性细胞中高表达。敲除NRP2上调p27和p21等细胞周期抑制因子，并激活TGFBR3、NR2F1等休眠调控基因。

2. 2.

   NRP2缺失抑制肿瘤生长：原位移植实验显示，NRP2敲除使T-HEp3肿瘤生长延迟1个月，肿瘤体积和重量显著降低，同时伴随Ki67减少和凋亡标志物cleaved caspase 3增加。

3. 3.

   肺微环境诱导NRP2表达：肺来源的成纤维细胞和巨噬细胞通过分泌TGFβ1显著上调NRP2，该效应可被TGFβ受体抑制剂SB431542逆转。老年小鼠的纤维化肺组织表现出更强的TGFβ1/NRP2激活。

4. 4.

   NRP2驱动肺转移灶形成：尾静脉注射模型证实，NRP2敲除使肺转移灶缩小50%以上，并增加Ki67阴性休眠DTCs比例。转录组分析显示NRP2缺失抑制细胞外基质重塑相关基因（如P3H2），同时激活细胞周期检查点通路。

5. 5.

   临床相关性验证：在2765例乳腺癌和92例HNSCC患者中，NRP2高表达与更短的远端无转移生存期（DMFS）显著相关，提示其作为预后标志物的潜力。

这项研究首次阐明TGFβ1-NRP2轴是肺DTCs休眠逃逸的关键驱动因素。NRP2通过双重机制发挥作用：一方面抑制p27等细胞周期制动因子，另一方面促进细胞外基质黏附，为转移灶生长提供"土壤"。该发现不仅揭示了神经系统分子在肿瘤转移中的非经典功能，还为开发靶向NRP2的转移干预策略提供了理论依据。值得注意的是，老年肺组织的纤维化微环境可能通过增强TGFβ1分泌而加速转移复发，这为解释老年肿瘤患者不良预后提供了新线索。未来研究可进一步探索NRP2阻断剂与现有疗法的联合应用价值。