经皮耳迷走神经刺激通过调控前扣带回谷氨酸能神经元改善创伤后应激障碍小鼠的焦虑样行为

本研究针对创伤后应激障碍(PTSD)伴发焦虑的治疗难题，探索了经皮耳迷走神经刺激(taVNS)通过激活前扣带回(ACC)特定谷氨酸能神经元(TANsACC)，增强突触前兴奋传递并诱导突触前去增强作用(pre-LTP depotentiation)，从而改善焦虑样行为的神经机制。该发现为taVNS治疗情绪障碍提供了新的靶点证据。

　　

创伤后应激障碍(PTSD)是一种由极端创伤事件引发的精神疾病，全球发病率达1.9%-6.8%，其中39%-97%患者伴随焦虑症状。现有药物治疗对40%患者无效，形成临床治疗困境。迷走神经刺激(VNS)虽被证实对情绪障碍有效，但经皮耳迷走神经刺激(taVNS)改善PTSD焦虑的神经机制尚不明确。

这项发表在《Translational Psychiatry》的研究创新性地发现，taVNS通过调控前扣带回(ACC)特定谷氨酸能神经元突触前可塑性，显著改善PTSD小鼠焦虑样行为。研究团队采用改良单延长应激(mSPS)建立PTSD小鼠模型，结合Fos-TRAP2活性神经元标记、全细胞膜片钳记录和化学遗传学调控等关键技术，首次揭示：taVNS激活的ACC谷氨酸能神经元(TANs^ACC)表现出突触前释放概率增强的特征性改变，这种"突触前增强"状态会阻止后续诱导的突触前长时程增强(pre-LTP)，表现为突触前去增强现象。

主要技术方法包括：1) 采用mSPS程序(束缚应激+强迫游泳+深度麻醉+足底电击)建立PTSD小鼠模型；2) 通过耳甲腔插入电极实施taVNS(2/15Hz，1mA，30分钟/天×6天)；3) 利用Fos-TRAP2×Rosa26-tdTomato双转基因小鼠标记活性神经元；4) 全细胞记录分析突触可塑性指标(mEPSC/eEPSC/PPR/pre-LTP等)；5) 化学遗传学(DREADD)调控特定神经元活性。

研究结果：

1. 1.

   taVNS显著改善PTSD小鼠焦虑样行为

   通过旷场(OFT)、高架十字迷宫(EPMT)等行为学测试发现，taVNS处理使mSPS小鼠中央区域探索时间增加2.1倍(P<0.001)，开放臂停留时间延长68%(P=0.0003)，社交指数提高83%(P<0.0001)。

2. 2.

   ACC区存在taVNS特异性激活神经元群

   Fos-TRAP标记显示taVNS组ACC区tdTomato⁺细胞数较假刺激组增加4.3倍(P<0.0001)，其中85.7%在焦虑测试中被重新激活，显著高于其他脑区。

ACC呈现突触前增强特征'>

全细胞记录显示，标记神经元mEPSC频率较未标记神经元增加47%(P=0.0018)，配对脉冲比(PPR)降低31%(P=0.0205)，但AMPA/NMDA受体电流比无差异(P=0.7969)，证实突触前释放机制改变。

1. 1.

   突触前去增强现象的证据

   在已接受taVNS的神经元中，常规pre-LTP诱导方案使突触强度反而降低28%(P<0.0001)，而post-LTP诱导不受影响(P=0.9704)，表明taVNS产生了类似"天花板效应"的突触前饱和状态。

2. 2.

   化学遗传学验证功能必要性

   抑制TANs^ACC使taVNS效果减弱(OFT中央停留时间减少61%，P=0.0034)，但激活这些神经元不能进一步改善行为(P>0.05)，支持"突触前饱和"假说。

结论与意义：

该研究首次阐明taVNS改善PTSD焦虑的精确神经环路机制——通过增强ACC谷氨酸能神经元突触前释放概率，产生持续的功能性改变。这种改变具有两个关键特征：一是表现为基础突触传递增强，二是导致后续突触可塑性诱导模式改变(从增强转为去增强)。

从转化医学角度看，该发现具有三重价值：1) 为taVNS治疗PTSD提供客观的神经生物学依据；2) 揭示ACC突触前可塑性调节是情绪障碍干预的新靶点；3) 提出的"突触前饱和"理论为理解神经调控后效应提供新视角。研究也存在局限性，如仅使用雄性小鼠、麻醉状态下实施taVNS等，未来需要开展性别差异研究和清醒动物实验加以完善。

这项由陕西中医药大学Diao Zhijun等学者完成的工作，为开发非药物抗焦虑疗法提供了重要理论基础，也为理解"迷走神经-大脑皮层"通路在情绪调节中的作用机制开辟了新思路。