miR-129-1-3p下调通过BAG3/AKT通路促进隐性营养不良型大疱性表皮松解症（RDEB）患者原代纤维细胞的促纤维化进程

研究人员针对隐性营养不良型大疱性表皮松解症（RDEB）患者皮肤纤维化机制不明的问题，通过miRNA表达谱分析发现miR-129-1-3p显著下调，并证实其通过靶向BAG3（BAG cochaperone 3）抑制AKT磷酸化（Ser473），从而调控胶原沉积和细胞收缩性。该研究揭示了miR-129-1-3p/BAG3/AKT轴在RDEB纤维化中的关键作用，为开发靶向治疗策略提供了新思路。

　　

隐性营养不良型大疱性表皮松解症（RDEB）是一种因COL7A1基因突变导致的罕见皮肤病，患者皮肤反复起疱、慢性炎症和进行性纤维化，最终导致严重的功能障碍甚至癌症。尽管已知转化生长因子-β（TGF-β）和氧化应激参与其中，但纤维化的分子机制仍不明确。尤其令人困惑的是，为何缺乏胶原VII的皮肤会逐渐硬化？表观遗传调控是否在其中发挥作用？这些问题促使Rebecca Nobili团队对RDEB患者的原代成纤维细胞（RDEB-FBs）展开深入研究。

研究人员首先通过TaqMan低密度芯片分析了750多个成熟miRNA的表达谱，发现miR-129-1-3p是唯一显著下调的分子。功能实验显示，过表达miR-129-1-3p可降低RDEB-FBs的收缩能力和胶原合成。通过生物信息学预测和荧光素酶报告实验，他们锁定BAG3（一种已知促纤维化蛋白）为miR-129-1-3p的直接靶标。进一步研究发现，BAG3沉默或AKT抑制剂perifosine（KRX-0401）处理均能重现miR-129-1-3p的抗纤维化效果，证实了这条新通路的生物学意义。

关键技术包括：1）TaqMan低密度芯片筛选差异miRNA；2）胶原晶格收缩实验（CLC）评估细胞收缩性；3）免疫印迹和荧光素酶报告验证靶点关系；4）使用11例RDEB患者和8例健康对照的原代成纤维细胞进行功能分析。

研究结果分为五个部分：

1. 1.

   miRNA转录组特征：发现23个miRNA上调而miR-129-1-3p显著下调，KEGG分析显示其靶基因富集于Rap1等纤维化相关通路。

2. 2.

   miR-129-1-3p的功能：过表达该miRNA降低细胞收缩性，减少III/V型胶原和纤维连接蛋白（FN1）表达，并抑制JAGGED 1（JAG1）信号。

3. 3.

   BAG3的验证：BAG3在RDEB-FBs中高表达，其沉默可减弱细胞收缩性和转胶蛋白（TAGLN）表达。

4. 4.

   AKT通路的作用：BAG3通过促进AKT磷酸化（Ser⁴⁷³）驱动纤维化，抑制剂perifosine能显著抑制这一过程。

5. 5.

   治疗潜力：靶向miR-129-1-3p/BAG3/AKT轴或可缓解RDEB纤维化。

这项发表于《Non-coding RNA Research》的研究首次揭示了miR-129-1-3p在RDEB中的保护作用，其通过抑制BAG3-AKT级联反应减轻纤维化表型。这不仅填补了对非编码RNA在RDEB中作用的认识空白，还为开发新型抗纤维化药物（如AKT抑制剂）提供了理论依据。尤其值得注意的是，研究使用的患者原代细胞模型高度贴近临床实际，而perifosine作为已进入肿瘤临床试验的化合物，其转化应用前景值得期待。未来需在动物模型中进一步验证该通路的调控效果，并探索YES1等其他靶点的潜在贡献。