质子疗法对头颈颅底肿瘤患者下丘脑-垂体功能的前瞻性评估及临床意义

本研究针对放疗对下丘脑-垂体(HP)轴功能的长期影响缺乏标准化数据的问题，前瞻性评估了70例接受质子/混合射线治疗的成人头颈/颅底肿瘤患者。结果显示37.1%患者在14.1个月中位随访期出现新发垂体功能障碍，其中泌乳素轴(35%)和促性腺激素轴(23.2%)最易受损。研究首次系统揭示了BMI<25 kg/m2与更早出现功能障碍的关联，为优化放疗剂量约束和内分泌监测提供了循证依据。

　　

研究背景与意义

在头颈部、颅底和脑肿瘤的放射治疗中，下丘脑-垂体(Hypothalamic-Pituitary, HP)轴作为人体内分泌系统的"指挥中心"，常常因肿瘤毗邻关系而被迫接受高剂量辐射。尽管早在上世纪80年代就发现放疗可导致垂体功能减退，但关于现代精确放疗技术(如质子治疗)对HP轴的影响仍缺乏系统性数据。更棘手的是，垂体前叶五种激素轴——生长激素(GH)、卵泡刺激素/黄体生成素(FSH/LH)、促甲状腺激素(TSH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)和泌乳素——对辐射表现出差异敏感性，其功能障碍会引发从代谢紊乱到生育障碍等一系列健康问题。

法国卡昂质子治疗中心的研究团队注意到，当前临床实践中存在三大矛盾：一是放疗计划优先考虑视交叉等关键器官而常忽视HP轴保护；二是内分泌监测缺乏统一标准导致数据可比性差；三是质子治疗理论上能降低周围组织剂量，但其对HP功能的具体影响尚未明确。为此，Jordan Bouter等人在《Scientific Reports》发表了首项前瞻性研究，通过标准化内分泌监测方案，揭示了质子/混合射线治疗后HP功能障碍的时空规律。

关键技术方法

研究纳入2018-2021年间70例接受质子或质子-光子联合放疗的成人患者（中位年龄60.1岁，女性占70%），主要病种为颅底脑膜瘤(47.1%)和垂体腺瘤(28.7%)。采用笔形束扫描质子治疗(PBS)技术，垂体平均受照剂量52 Gy(RBE)。通过基线+规律随访（6/12/24个月）采集五类激素轴数据：泌乳素（直接检测）、甲状腺轴（TSH-fT4）、肾上腺轴（ACTH-皮质醇）、性腺轴（FSH-LH-雌二醇/睾酮）和生长轴（GH-IGF1）。运用混合线性模型分析激素水平随时间变化趋势。

主要研究结果

1. 人群特征与治疗参数

术前已有28.6%患者存在至少一种垂体功能障碍，其中泌乳素异常(18.6%)最多见。垂体平均受量52 Gy显著高于下丘脑24.7 Gy，反映质子治疗对深部器官的保护优势。值得注意的是，31%患者因技术限制接受了质子-光子混合治疗。

2. 内分泌功能障碍模式

中位随访20.7个月时，37.1%患者出现新发缺陷，呈现明显的时间与轴系差异：

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  泌乳素轴：最早受损（中位13.5个月），发生率最高达35%

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  性腺轴：次高发(23.2%)但潜伏期较长（24.5个月）

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  GH轴：虽发生率仅9.7%，但出现最晚（27.1个月）

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  TSH/ACTH轴：相对耐药性，发生率<8%

3. 剂量-效应与风险因素

混合模型显示泌乳素显著升高(p=0.0295)，而IGF-1、FSH/LH显著下降(p<10^-7)。BMI<25 kg/m²是唯一显著的危险因素（p<0.05），其机制可能与瘦素调控有关。值得注意的是，既往多次手术患者更易出现功能恶化，提示医源性损伤的累积效应。

结论与展望

该研究首次系统描绘了质子放疗后HP轴功能障碍的"时间-轴系"二维图谱，其三大发现具有重要临床价值：

1. 1.

   确立"14个月"为关键监测节点，此时37%患者开始出现激素异常

2. 2.

   揭示BMI作为可调控的保护因素，为个性化干预提供新靶点

3. 3.

   证实即使采用质子治疗，HP轴仍需要严格剂量约束（建议Dmean<50 Gy）

研究者特别强调，虽然GH轴缺陷发生率看似较低，但动态试验可能揭示更多亚临床病例。未来需扩大样本量并延长随访，以建立精确的剂量-效应模型（NTCP），最终实现放疗计划中HP功能保护的量化优化。这项研究为制定《放疗相关内分泌监测指南》提供了关键循证依据，其标准化监测方案值得在全球放疗中心推广。