揭示nAChRs在COPD氧化应激介导的血管功能障碍中的新作用及其治疗潜力

本研究针对慢性阻塞性肺病（COPD）相关肺动脉高压（PH）的治疗瓶颈，首次发现烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）通过调控钙离子（Ca2+）和活性氧（ROS）信号通路介导烟草诱导的肺血管功能障碍。研究人员通过体外细胞实验、动物模型和临床样本分析，证实α7 nAChR拮抗剂可显著改善血管反应性，为靶向治疗提供了新策略。

　　

慢性阻塞性肺病（COPD）是全球第三大死因，其心血管并发症尤其是肺动脉高压（PH）缺乏有效治疗手段。尽管已知烟草烟雾是主要诱因，但其直接导致肺血管功能障碍的机制尚不明确。Rosa Andreu-Martínez团队在《Redox Biology》发表的研究，首次揭示了烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）通过氧化应激-钙信号轴驱动COPD血管病变的分子机制，为开发靶向疗法提供了突破性依据。

研究团队综合运用了多种关键技术：1）人肺动脉平滑肌细胞（hPASMC）体外模型结合香烟烟雾提取物（CSE）处理；2）α7 nAChR基因敲除小鼠和烟草暴露动物模型；3）临床队列分析（来自La Princesa医院的COPD患者与非COPD对照肺组织）；4）流式细胞术检测ROS和Ca²⁺动态；5）血管张力测定（wire myography）评估血管反应性。

研究结果部分：

1. 1.

   CSE通过nAChR激活刺激hPASMC中ROS和Ca²⁺升高：发现α3和α7 nAChR在hPASMC中表达，CSE处理显著增加α7膜定位。特异性拮抗剂α-银环蛇毒素（α-bt）和美加明（Me）可阻断CSE诱导的钙-ROS信号级联。

2. 2.

   氧化应激破坏细胞骨架动态：CSE导致肌球蛋白轻链（MLC）磷酸化降低和肌动蛋白纤维紊乱，抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）可逆转此效应，证实ROS是关键介质。

3. 3.

   nAChR抑制改善血管功能：在离体肺动脉环和α7敲除小鼠中，nAChR拮抗剂能完全预防CSE诱导的血管舒张受损（对乙酰胆碱和利奥西呱反应）。动物实验显示美加明治疗还保护肺泡结构。

4. 4.

   α7 nAChR与COPD临床严重程度相关：COPD患者肺血管中α7表达随疾病进展上调，且与FEV1（一秒用力呼气容积）呈负相关，而α3表达则显示相反趋势，提示受体亚型在疾病中的差异化调控。

讨论部分强调，该研究首次阐明nAChRs（尤其是α7亚型）在COPD血管病变中的核心地位：烟草中的尼古丁通过激活受体引发钙内流和线粒体ROS爆发，进而破坏平滑肌收缩装置。更具临床意义的是，α7表达水平可作为疾病进展的生物标志物，而其拮抗剂（如已获批治疗高血压的美加明）或可快速转化应用于COPD-PH的联合治疗。研究还提出尼古丁替代疗法可能加剧血管损伤的警示，为临床决策提供了重要依据。