嗅觉调控摄食行为的新机制：揭示嗅球-腹侧下托-下丘脑腹内侧核神经环路在食物气味诱导的食欲抑制中的作用

本研究针对肥胖防控的重大需求，揭示了长期食物气味(FO)暴露通过激活嗅球(OB)→腹侧下托(vSub)→下丘脑腹内侧核(VMH)的谷氨酸能神经环路抑制摄食行为的分子机制。研究人员运用光遗传学、化学遗传学等技术，发现vSub中特异性响应FO的神经元群体，证实该环路激活可显著降低食物摄入和体重增长，为肥胖干预提供了新靶点。

　　

在全球肥胖症发病率持续攀升的背景下，嗅觉系统对摄食行为的调控机制成为研究热点。传统认知认为食物气味会刺激食欲，但近年研究发现长期食物气味暴露反而抑制进食，这种现象在果蝇、儿童和健康成人中均有报道。然而，大脑如何将嗅觉信号转化为摄食抑制指令，其神经环路机制始终是未解之谜。

为揭示这一机制，Yao Liu、Hailan Liu等研究团队在《Nature Communications》发表重要成果。研究人员首先建立小鼠气味暴露模型，发现持续1小时1kg饲料气味暴露能显著抑制3小时内食物摄入量，而短暂暴露或非食物气味无效。通过锌硫酸(ZnSO₄)和甲巯咪唑诱导的嗅觉缺失模型证实，该效应完全依赖嗅觉通路。

研究采用多学科技术手段：通过c-Fos染色锁定FO特异性激活的vSub神经元；利用逆向跨突触病毒示踪技术绘制OB→vSub→VMH三级神经环路；结合光遗传学激活/抑制、化学遗传学干预和纤维光度术动态监测，解析环路功能；采用SF-1-Cre/Rosa26-LSL-tdTomato等转基因小鼠进行细胞特异性操作。

Prolonged FO exposure suppresses feeding

实验证实持续而非短暂(5分钟)的FO暴露显著抑制摄食，且需要足够气味强度(1kg vs 50g饲料)。嗅觉缺失小鼠失去该效应，而5天重复暴露导致持续体重下降。

A vSub→VMH circuit mediates FO exposure-induced hypophagia

c-Fos显示vSub特异性响应FO而非乙酸异戊酯等非食物气味。CRACM技术证实vSub谷氨酸能神经元(Vglut2⁺)向VMH核心区投射，电生理记录到光刺激诱导的单突触兴奋性电流。

The vSub→VMH circuit is both necessary and sufficient to suppress food intake

光激活vSub→VMH通路显著抑制进食且不引发厌恶情绪，而抑制该通路则阻断FO的摄食抑制效应。RNAscope显示激活主要靶向VMH谷氨酸能神经元。

An OB→vSub→VMH circuit mediates FO-induced hypophagia

逆向跨突触示踪发现OB颗粒细胞层(GrA)向vSub提供输入，电生理证实其为单突触谷氨酸能连接。Kir2.1抑制该通路后，FO的摄食抑制效应消失。

Constant activation of the OB→vSub circuit reduces food intake and body weight

持续激活OB→vSub通路(通过NaChBac)模拟长期FO暴露效果，显著降低高脂饮食小鼠的体重和脂肪量。

这项研究首次阐明从嗅觉感知到摄食调控的完整神经环路机制，突破性地发现vSub在整合外部感觉信号与能量稳态中的枢纽作用。临床转化方面，通过靶向调控OB→vSub→VMH通路，可能发展出新型肥胖干预策略。理论层面，研究为"感官饱食感"现象提供了神经生物学解释，修正了传统认为嗅觉单纯促进食欲的认知。技术方法的创新性整合也为神经环路研究提供了范式，特别是将环境刺激与特定神经集群活动动态关联的纤维光度术应用。未来研究可进一步解析该环路在不同代谢状态下的可塑性变化，以及其与经典能量平衡调控网络的交互作用。