大规模GWAS研究揭示斜视遗传风险位点并证实母亲吸烟与子代斜视的因果关联

本研究通过整合11项欧洲人群GWAS数据（20,464例斜视患者和954,921例对照），首次发现NPLOC4-TSPAN10-PDE6G-FAAP100等7个斜视风险基因位点，并运用孟德尔随机化（MR）证实母亲吸烟可显著增加子代斜视风险（OR=1.05-1.10，P<0.05）。该成果为斜视的早期预防和靶向干预提供了重要依据，发表于《Nature Communications》。

　　

眼睛是心灵的窗户，但当这扇窗户出现"错位"——即医学上称为斜视（strabismus）的眼球运动失调疾病时，不仅影响外观，更会导致双眼视觉丧失和弱视。全球约2-5%儿童受此困扰，但其发病机制长期不明。传统观点认为环境因素如母亲孕期吸烟可能致病，但缺乏遗传学证据；先前GWAS研究因样本量小、表型异质性高，仅发现零星风险位点。

为破解这一难题，由QIMR Berghofer医学研究所Weixiong He领衔的国际团队开展了迄今最大规模的斜视遗传学研究。研究人员创新性地采用三层次表型定义：广义斜视（ICD-10 H50）、内斜视（ET，H50.0）和外斜视（XT，H50.1），整合来自英国生物银行（UK Biobank）、芬兰FinnGen等7个数据源的11组GWAS数据，总样本量近百万。通过先进的多组学分析和因果推断方法，不仅揭示了斜视的遗传基础，更首次从遗传学角度证实了环境危险因素的致病机制。

关键技术方法包括：1）基于欧洲人群的GWAS meta分析（UKB、GERA、EstBB等7个队列）；2）条件分析排除屈光不正混杂效应；3）双样本孟德尔随机化（TwoSampleMR）评估母亲吸烟（rs16969968为工具变量）和出生体重对斜视的因果影响；4）跨性状遗传相关性分析（LDSC）；5）多组织表达数量性状位点（eQTL）定位。

【Meta分析结果】

通过曼哈顿图和QQ图可视化分析：

发现4个广义斜视风险位点（NPLOC4-TSPAN10-PDE6G-FAAP100基因簇、COL6A1等），5个亚型特异性位点（如ET相关CHRNA4、XT相关MAD1L1）。其中NPLOC4基因簇在三种表型中均显著（P<5×10^-8），而CHRNA4同时关联广义斜视和ET（OR=1.07）。基因座精细定位显示：

60%位点与吸烟或肺功能相关（如CHRNA4编码尼古丁受体），40%与近视相关（如COL6A1），提示斜视存在双重病理机制。

【孟德尔随机化发现】

采用rs16969968（CHRNA5-CHRNA3-CHRNB3基因簇）作为母亲吸烟的遗传工具变量，发现：

母亲吸烟使子代斜视风险增加5%（OR=1.05，P=0.014），ET风险增加10%（OR=1.10，P=0.022）。出生体重MR分析显示每增加500g仅使ET风险非显著降低2%（OR=0.98），提示低出生体重可能非独立危险因素。与观察性研究对比：

MR结果与Torp-Pedersen等报告的出生体重与斜视关联趋势一致，但效应量更精确。

这项研究通过多中心协作解决了斜视遗传研究的样本瓶颈问题，首次绘制了斜视的分子遗传图谱。其重要意义在于：1）发现NPLOC4等新靶点为药物开发提供方向；2）证实母亲吸烟的因果效应，为孕期保健提供科学依据；3）揭示斜视亚型（ET/XT）存在差异遗传结构，指导精准分型诊疗。研究者特别指出，CHRNA4等吸烟相关基因的发现，暗示尼古丁可能通过干扰胎儿眼球运动神经发育导致斜视，这为环境-基因互作研究开辟了新思路。

未来需在非欧裔人群验证这些发现，并深入探究基因位点如何影响眼外肌神经支配。该成果为理解复杂眼病的发病机制提供了范式，相关数据已通过Zenodo平台共享（10.5281/zenodo.16918155）。