健康人源菌群成员Bacteroides uniformis通过激活Lag-3-NK细胞轴抑制结肠癌并增强免疫治疗效果

本研究揭示了健康人肠道菌群成员Bacteroides uniformis（B. uniformis）通过其荚膜多糖（ZPS）激活Lag-3-NK细胞轴，显著抑制结肠癌（CRC）进展并增强α-CTLA-4免疫治疗响应的机制。研究人员通过人类微生物群移植、单细胞测序和基因敲除实验证实，B. uniformis缺失与CRC患者不良预后相关，而补充该菌可提升NK细胞活性并改善生存率。该发现为CRC防治提供了新的微生物-免疫互作靶点，发表于《Cell Reports》。

　　

研究背景与意义

结肠癌（CRC）全球年新增病例达190万，且年轻患者比例上升，但现有免疫疗法对微卫星稳定（MSS）型CRC响应有限。近年研究发现，肠道菌群可调节抗肿瘤免疫，但具体机制及保护性菌株尚未明确。尤其值得注意的是，健康人群与CRC患者的肠道菌群组成存在显著差异，提示特定共生菌可能具有抑癌作用。

关键技术方法

研究团队采用多组学技术：①将CRC患者与健康人粪便微生物群移植（FMT）至无菌小鼠，建立AOM/DSS（氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠）和MC38两种CRC模型；②通过16S rRNA测序和宏转录组分析菌群特征；③运用单细胞RNA测序解析肿瘤微环境免疫图谱；④采用抗体阻断和基因敲除验证Lag-3-NK细胞轴功能；⑤利用ColoCare队列（NCT02328677）的临床样本验证菌群-生存率关联。

主要研究结果

人类微生物群组成影响CRC发展

移植CRC患者菌群的小鼠肿瘤数量和负荷显著高于健康菌群组（图1A-D）。组织学显示CRC菌群诱发更多异型增生灶（图1E-G），而共饲养实验证实保护性菌株（如B. uniformis）可跨群体传递抑癌效应（图2C-D）。

B. uniformis是健康菌群的关键抑癌组分

宏转录组显示B. uniformis在健康组肿瘤中转录活性最高（图2B）。人类数据库荟萃分析证实，该菌在CRC和炎症性肠病（IBD）患者中普遍缺失（图2E）。动物实验中，口服B. uniformis使AOM/DSS模型肿瘤减少50%（图2F-G），并显著延缓MC38移植瘤生长（图2I-J）。

微生物-免疫互作机制解析

单细胞测序揭示B. uniformis处理组NK细胞簇扩增且效应分子（如颗粒酶B）上调（图4H-J）。Rag^-/-（缺失T/B细胞）小鼠实验证明其抑癌作用完全依赖NK1.1⁺细胞（图5A-E）。机制上，B. uniformis通过ZPS荚膜多糖激活NK细胞表面Lag-3（图6G-H），而Lag-3抗体阻断或wcfR基因敲除（ΔwcfR）均取消保护作用（图6K-O）。

临床转化价值

① Lag-3高表达与CRC患者生存率正相关（HR=0.74, p=0.006）（图6J）；② B. uniformis联合α-CTLA-4使原无应答的CRC菌群移植小鼠肿瘤负荷降低40%（图3F-G）；③该菌特异性激活Eomes⁺传统NK细胞，而非ILC1（图S4D）。

结论与展望

本研究首次阐明健康人源菌群通过ZPS-Lag-3-NK轴抑制CRC的完整机制，突破性发现包括：① Lag-3在NK细胞中发挥促抗肿瘤功能，与T细胞抑制作用相反；② 微生物荚膜多糖可直接激活先天免疫效应细胞。这些成果为CRC预防提供了益生菌干预策略，并提示当前Lag-3抑制剂临床应用需考虑其对菌群-NK轴的影响。未来研究可探索ZPS分子作为免疫佐剂的潜力，或通过菌群移植重塑肿瘤微环境。