HIV-1病毒蛋白R(Vpr)肝脏特异性表达通过调控脂代谢通路加剧雄性小鼠肝脂肪变性和糖耐量异常

本研究针对HIV感染者中高发的代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)的发病机制，通过构建肝脏特异性表达HIV-1病毒蛋白R(Vpr)的AAV小鼠模型，结合高脂饮食(HFD)干预，首次证实Vpr通过协同上调肝脏新生脂质生成(SREBP1c/ChREBP通路)、抑制脂肪酸β-氧化(PPARα/Cpt1α通路)和极低密度脂蛋白(VLDL)输出(MTP)，在无全身性能量代谢改变的情况下，独立导致肝脂肪变性和糖耐量异常。该发现为理解HIV相关代谢并发症提供了新的分子靶点。

　　

在艾滋病治疗进入高效抗逆转录病毒治疗(ART)时代后，代谢异常成为影响HIV感染者长期生存质量的重要问题。其中，代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)在HIV感染者中的发生率高达50%以上，且进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)的风险显著高于普通人群。这种特殊的临床现象背后，除了传统危险因素如肥胖、糖尿病外，HIV病毒本身是否参与致病？病毒蛋白如何与代谢紊乱相互作用？这些问题成为近年来研究的热点。

既往研究发现，HIV-1的辅助蛋白病毒蛋白R(Vpr)在感染者血清中持续存在，且与脂肪组织功能障碍、胰岛素抵抗等代谢异常密切相关。然而，Vpr是否能够直接作用于肝脏、其分子机制如何，尚不明确。为此，Neeti Agarwal等研究团队在《Journal of the Endocrine Society》发表的最新研究中，创新性地采用肝脏特异性启动子(TBG)驱动的腺相关病毒(AAV)载体，在雄性C57BL/6J小鼠中实现Vpr的肝靶向表达，结合高脂饮食干预，系统揭示了Vpr在肝脏脂代谢调控中的核心作用。

研究采用的主要技术方法包括：1) 利用TBG启动子构建肝特异性AAV-Vpr和对照AAV-GFP载体；2) 将7-8周龄雄性小鼠分为常规饮食和HFD组，分别接受AAV注射；3) 通过核磁共振(MRI)分析体成分、腹腔葡萄糖耐量试验(IP-GTT)评估糖代谢；4) 采用qPCR检测肝脏脂代谢相关基因表达谱；5) 通过肝脏组织油红O染色和甘油三酯(TG)定量分析脂肪变性程度。

研究结果部分的重要发现包括：

"Body Composition and Liver Weight in AAV-Vpr Male Mice"显示，虽然HFD喂养25周后两组小鼠总体重和脂肪量无差异，但AAV-Vpr组肝脏重量显著增加(4.1±0.25 vs. 3.2±0.26 g)，提示Vpr特异性促进肝脏病变而非全身肥胖。

"Glucose Intolerance in AAV-Vpr Mice"部分发现，无论是常规饮食还是HFD，AAV-Vpr组小鼠均表现出更严重的糖耐量异常，其葡萄糖曲线下面积(AUC)显著高于对照组(如HFD组39890±1542 vs. 32932±1270 mg·min/dL)，且伴随肝糖异生关键酶Pepck和Pcx基因表达上调，表明Vpr诱导的肝胰岛素抵抗独立于饮食作用。

"Increased Hepatic Fat Accumulation in AAV-Vpr Mice on HFD"通过油红O染色和TG定量证实，HFD背景下AAV-Vpr组肝内TG含量比对照组高56%(63.0±4.7 vs. 40.26±2.6 mg/g)，脂肪沉积面积增加2.3倍，但血浆TG水平未见升高，这种"肝内滞留"现象提示Vpr可能干扰脂质输出途径。

"Gene Expression Changes in Lipogenesis, Fatty Acid Oxidation and Lipid Transport"通过qPCR分析揭示分子机制：Vpr协同HFD使新生脂质生成关键调控因子SREBP1c和ChREBP表达增加1.7-2倍，其下游靶基因Fasn、Scd1等显著上调；同时脂肪酸β-氧化通路PPARα、Cpt1α等基因表达被抑制50-80%；尤为重要的是，负责VLDL组装的微粒体TG转移蛋白(MTP)基因表达下降54%，这解释了肝内脂质蓄积而循环TG正常的现象。

讨论部分强调，该研究首次在肝特异性表达模型中证实Vpr足以诱发MASLD核心特征，其机制不同于单纯HFD作用：1) Vpr通过"三重打击"调控网络(促进新生脂质生成、抑制脂肪酸氧化、阻碍VLDL分泌)导致肝脂肪变性；2) 这种作用具有器官特异性，不依赖全身能量代谢改变；3) Vpr还通过上调内脏脂肪组织炎症因子IL-6等，可能加剧全身胰岛素抵抗。这些发现为理解HIV感染者MASLD高发提供了病毒学基础，提示靶向Vpr或其下游通路可能成为干预新策略。研究局限性包括仅使用雄性小鼠模型，未来需要结合ART干预和性别差异分析以更贴近临床实际。