DYRK1A抑制通过减轻神经元凋亡和线粒体损伤改善帕金森病病理机制

本研究针对帕金森病(PD)中DYRK1A（双特异性酪氨酸调节激酶1A）的病理作用展开深入探索。研究人员通过临床样本检测发现PD患者血浆DYRK1A水平显著升高且与α-突触核蛋白(α-syn)磷酸化(p-α-syn)正相关；进一步利用MPTP/MPP+诱导的PD动物和细胞模型证实，DYRK1A抑制剂Harmine或基因敲除可改善运动障碍、减少神经元凋亡、修复线粒体融合分裂失衡并促进自噬。该研究为PD治疗提供了新的靶点策略，论文发表于《Brain Research》。

　　

帕金森病作为第二大神经退行性疾病，全球患者已超600万，其核心病理特征是中脑多巴胺能神经元进行性丢失和α-突触核蛋白异常聚集。尽管已有左旋多巴等对症治疗药物，但无法阻止疾病进展。近年来，基因组学研究将DYRK1A基因列为PD风险候选基因，这个编码丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶的基因在胚胎脑发育中高度保守，但其在PD中的具体作用机制仍属未知领域。

为破解这一科学难题，Qian Cai等研究者开展了一项多维度研究。他们首先通过94例PD患者和健康对照的队列分析，采用ELISA检测发现患者血浆DYRK1A水平较对照组升高25.3%，且与血浆和红细胞中α-syn及其磷酸化形式呈显著正相关。随后团队构建了MPTP慢性PD小鼠模型和MPP⁺诱导的MN9D多巴胺能神经元细胞模型，运用DYRK1A特异性抑制剂Harmine（骆驼蓬碱）干预及基因敲除/过表达技术，结合旋转棒测试、悬吊实验等行为学评估，并通过Western blot、免疫荧光、线粒体膜电位检测等技术系统解析了DYRK1A的病理机制。

在结果部分，研究者取得系列重要发现：

1. 1.

   临床样本特征

   PD患者血浆DYRK1A(402.00±56.38 ng/mL)显著高于对照组(320.95±50.93 ng/mL)，且与α-syn(r=0.504)和p-α-syn(r=0.424)水平呈正相关，提示DYRK1A可能通过调控α-syn磷酸化参与PD进程。

2. 2.

   动物模型验证

   MPTP小鼠黑质区DYRK1A表达上调伴随TH（酪氨酸羟化酶）神经元丢失，而20 mg/kg Harmine干预使旋转棒停留时间从83秒延长至142秒，悬吊评分提高1.8倍，并显著增加黑质TH⁺细胞数量(增加67%)。Western blot显示Harmine使抗凋亡蛋白BCL2表达恢复至正常水平，促凋亡蛋白BAX降低42%。

3. 3.

   线粒体功能调控

   DYRK1A抑制使线粒体融合蛋白MFN2和OPA1表达分别提升2.1倍和1.7倍，同时修复线粒体内外膜蛋白VDAC1、TOM20和TIM23的表达缺陷。在细胞实验中，DYRK1A敲除使MPP⁺诱导的线粒体膜电位下降减缓58%，ATP水平维持在高出对照组1.9倍的水平。

4. 4.

   自噬通路激活

   MPTP模型小鼠自噬标志物LC3-II/LC3-I比值降低46%，而Harmine处理使其回升至正常水平的82%。细胞实验进一步证实DYRK1A敲除使自噬底物P62降低35%，LC3-II表达增加2.3倍，表明DYRK1A抑制可通过增强自噬清除异常蛋白聚集。

在讨论部分，研究者指出该研究首次揭示DYRK1A通过三重机制加剧PD病理：①直接磷酸化α-syn促进其神经毒性聚集；②破坏线粒体动态平衡，导致能量代谢危机；③抑制自噬流阻碍异常蛋白清除。特别值得注意的是，临床常用中药成分Harmine展现出多重神经保护作用，其通过血脑屏障的特性使其具备转化医学潜力。

这项研究也存在一定局限：血浆DYRK1A升高是PD因或果尚不明确，且Harmine降低DYRK1A的具体分子机制有待阐明。未来需要建立更大规模的前瞻性队列，并开发更特异的DYRK1A靶向药物。该成果为PD的早期诊断提供了新的生物标志物思路，并为开发以DYRK1A为靶点的疾病修饰疗法奠定了理论基础。