基于喹喔啉衍生物的新型VEGFR-2抑制剂发现：3D-QSAR、分子对接与分子动力学模拟的整合研究

本文通过整合三维定量构效关系（3D-QSAR）、分子对接和分子动力学（MD）模拟技术，系统研究了喹喔啉衍生物作为血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）抑制剂的构效关系。研究建立的CoMFA（R2cv=0.663）和CoMSIA（R2pred=0.6974）模型揭示了关键药效团特征，并通过分子动力学模拟鉴定出Leu838、Phe916等关键结合残基，为设计高效低毒的VEGFR-2靶向抗癌药物提供了新策略。

　　

Highlight

VEGFR-2作为癌症治疗的关键靶点，其选择性抑制是开发新型治疗药物的重要策略。为发现更具潜力的VEGFR-2抑制剂，我们通过三维定量构效关系（3D-QSAR）、分子对接和分子动力学（MD）模拟技术，对一系列喹喔啉衍生物进行了系统研究。

Data sets

研究数据集来源于文献报道的喹喔啉类VEGFR-2抑制剂，采用ELISA试剂盒测定抑制活性。原始IC₅₀值转换为pIC₅₀（-logIC₅₀）作为建模参数，将24个分子分为训练集（16个）和测试集（8个）。

CoMFA and CoMSIA analysis

比较分子场分析（CoMFA）和比较分子相似性指数分析（CoMSIA）显示，基于模板配体对齐的模型优于对接对齐模型。最优CoMFA模型（交叉验证R²_cv=0.663）和CoMSIA-SHD模型（预测R²_pred=0.6974）展现出优异的预测能力，其等高线图揭示了喹喔啉骨架取代基的关键空间分布规律。

Molecular docking

分子对接验证了3D-QSAR模型的可靠性，并确定了配体与VEGFR-2激酶域的初始结合构象。对接结果显示，喹喔啉核心结构通过疏水作用与ATP结合口袋中的Leu838、Phe916等残基形成稳定相互作用。

Molecular dynamics simulations

100 ns的分子动力学模拟揭示了动态结合过程中的关键相互作用：配体与Leu838、Phe916和Leu976形成的"疏水三角"稳定了复合物结构，而Tyr1054和Asp1046则通过氢键网络参与结合能贡献。

Conclusions

本研究建立的模板配体对齐3D-QSAR模型具有显著优于受体对齐模型的预测性能。分子动力学模拟证实了疏水残基在稳定配体-受体复合物中的核心作用，该工作流程可为设计新一代VEGFR-2靶向抗癌药物提供理论指导。