综述：弥散性神经内分泌系统如何塑造健康、稳态与癌症

这篇综述系统阐述了弥散性神经内分泌系统（DNES）在进化、生理及病理中的核心作用，揭示了其通过神经-内分泌-免疫三方对话调控器官功能、炎症反应和肿瘤演进的机制。作者Michel Salzet整合了从原始后生动物到脊椎动物的跨物种证据，重点解析了NE细胞标志物（如ASCL1/CHGA/SYP）、可塑性调控通路（Notch/HES1）及其在神经内分泌肿瘤（NETs）和癌症转分化（NED）中的临床意义，为靶向治疗（如SSA/PRRT）提供了理论框架。

　　

弥散性神经内分泌系统的进化起源

从刺胞动物到脊椎动物，神经与内分泌功能的整合可追溯至6亿年前。水螅神经元兼具免疫防御和激素分泌功能，而环节动物（如水蛭）的神经元直接分泌细胞因子调控吞噬细胞。这种原始神经免疫单元在脊椎动物中演化为散布的NE细胞群，保留了双向通讯能力——免疫细胞表达神经递质受体，NE细胞则分泌IL-6等免疫调节物。

NE细胞的分子特征与分布

NE细胞的标志性特征包括"椒盐染色质"、致密核心颗粒和胺前体摄取能力。肺PNECs通过血清素和降钙素基因相关肽（CGRP）调控气道化学感应，而肠道内分泌细胞（EECs）占上皮细胞1%，总数量却堪比脊髓神经元。胰腺α/β细胞和胃ECL细胞等通过转录因子级联（ASCL1→NEUROG3→INSM1）完成分化，其激素产物（如GLP-1/生长抑素）构成全身最大的弥散内分泌器官。

癌症中的表型可塑性

在前列腺癌和肺小细胞癌（SCLC）中，治疗压力诱导上皮细胞转分化为NE样细胞。TP53/RB1缺失联合ASCL1过表达驱动SCLC的神经内分泌亚型，而DLL3-Notch通路成为治疗靶点。这类细胞通过生长因子自分泌（如胃泌素释放肽GRP）和免疫逃逸（PD-L1^low/MHC^low）促进进展，其慢周期特性导致化疗耐药。

神经免疫调节回路

迷走神经炎症反射是经典范例：脾脏胆碱能神经通过α7nAChR抑制巨噬细胞TNF释放，而HPA轴则通过皮质醇负反馈调控炎症。临床中，生长抑素类似物（奥曲肽）和¹⁷⁷Lu-DOTATATE已用于NETs治疗，使NETTER-1试验患者无进展生存期延长至28个月。

未来治疗方向

表观遗传药物（如EZH2/LSD1抑制剂）可逆转NE分化，而双特异性DLL3-CD3抗体（BI 764532）正在神经内分泌癌（NEC）中试验。生物电子医学领域，迷走神经刺激（VNS）通过胆碱能通路治疗类风湿关节炎，展现了调控DNES网络的广阔前景。

这篇综述揭示：从水蛭神经元到人类NETs，保守的神经内分泌-免疫对话既是生命稳态的基石，也是疾病治疗的钥匙。