综述：整合素αVβ6介导的转化生长因子β1活化在癌症进展中的分子机制及未来方向

这篇综述系统阐述了整合素αVβ6（integrin αVβ6）通过识别LAP-TGF-β1的RGD序列激活转化生长因子β1（TGF-β1）的分子机制，揭示了该通路在结直肠癌、肺癌、胃癌等肿瘤转移中的关键作用，并探讨了靶向αVβ6/TGF-β1的小分子抑制剂、纳米药物及基因编辑技术等治疗策略。

　　

结构概述：整合素αVβ6与潜伏态TGF-β的分子特征

潜伏态TGF-β1由249个氨基酸的前体结构域和112个氨基酸的生长因子域组成，其前体结构域像"紧身衣"般包裹生长因子域形成惰性复合体。关键的是，LAP亚基含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）基序，这正是整合素αVβ6的特异性识别位点。冷冻电镜研究显示，αVβ6通过其β6亚基的金属离子依赖粘附位点（MIDAS）与RGD基序结合，施加机械力使LAP构象改变，释放出活性TGF-β1。

癌症进展中的双面角色

在肺癌和卵巢癌中，αVβ6过表达不仅激活TGF-β1，还诱导MMP-9分泌，后者降解IV型胶原促进肿瘤侵袭。有趣的是，TGF-β1激活后通过Smad通路上调FOXM1转录因子，形成促转移正反馈循环。而rs1800471-G/C等基因多态性使TGF-β1成为胃癌的遗传风险因素。

治疗靶点的突破与挑战

研究发现肽段5a能特异性结合αVβ6并阻断TGF-β活化，在动物模型中使细胞毒性T细胞浸润增加3倍。计算机辅助设计的新型αVβ6配体-尼达尼布偶联物，在肺腺癌靶向治疗中展现潜力。但需注意，ADAMTS1等替代激活蛋白可能导致靶向治疗耐药。

未来方向：跨界融合的创新策略

基于AI的分子对接技术正用于筛选靶向RGD-MIDAS相互作用界面的天然查尔酮类化合物。更前沿的是，表达αVβ6纳米抗体的基因工程菌株，可精准递送CRISPR-Cas9系统至肿瘤微环境。表观遗传学研究表明，TGF-β1激活可能受环状RNA circ_0006089调控，这为RNA药物开发提供了新思路。

结论与展望

虽然靶向αVβ6/TGF-β1通路面临肿瘤异质性等挑战，但整合纳米载体、免疫调节和基因编辑的"多靶点鸡尾酒疗法"或将成为突破方向。特别值得关注的是，该通路与PD-1/PD-L1抑制剂的协同效应可能改写癌症免疫治疗格局。