他莫昔芬亚慢性给药诱导性激素完整雌鼠剂量依赖性行为异常：海马凋亡与HPA轴机制探究

为解决他莫昔芬(TAM)神经毒性机制不明的问题，研究人员开展亚慢性给药实验，发现0.25-2.5 mg/kg剂量TAM可诱导完整雌鼠产生焦虑、绝望等行为异常，其机制涉及海马凋亡标记物Bax/Bcl2失衡、p75NTR上调及HPA轴激活，为SERM类药物神经副作用研究提供新证据。

　　

这项突破性研究揭示了选择性雌激素受体调节剂(SERM)他莫昔芬(Tamoxifen, TAM)的神经行为学影响。在持续59天的亚慢性给药实验中，性激素完整的雌性Wistar大鼠表现出令人震惊的剂量依赖性行为异常：0.25 mg/kg低剂量组出现精神运动激越和焦虑样行为，而2.5 mg/kg高剂量组则表现为快感缺乏。两组共同表现出绝望、冷漠和趋触行为等典型行为障碍。

分子层面发现更引人入胜：海马区上演着剂量依赖的"分子芭蕾"——低剂量组p75神经营养因子受体(p75NTR)和促凋亡蛋白Bax水平升高，抗凋亡蛋白Bcl2降低；高剂量组则显著提升血浆皮质酮和海马糖皮质激素受体水平。子宫相对重量减轻证实了TAM的经典抗雌激素效应，而海马炎症标记物的差异表达则暗示神经炎症可能参与行为调控。

这些发现不仅为TAM的神经毒性机制描绘出新维度，更提示临床使用SERMs时需权衡行为副作用风险，特别是涉及海马凋亡通路和HPA轴调节的复杂互作。研究巧妙融合行为药理学与分子神经科学，为理解雌激素信号-神经功能关联提供了重要范式。