综述：脂肪组织靶向给药治疗肥胖：当前机遇与挑战

《Drug Delivery》：Adipose tissue-targeted drug delivery for treating obesity: current opportunities and challenges

这篇综述系统探讨了通过靶向递送褐变剂（如β3-AR激动剂、PPARγ激动剂）诱导白色脂肪组织（WAT）褐变（browning）的策略，重点分析了肽/适体修饰纳米载体、透皮微针（MN）及光热/声动力疗法（PTT/SDT）的临床潜力与挑战，为代谢性疾病治疗提供新思路。

　　

肥胖治疗的新靶点：脂肪褐变机制

肥胖已成为21世纪全球公共卫生危机，其核心病理是能量代谢失衡导致的白色脂肪组织（WAT）过度积累。研究发现，通过激活解偶联蛋白1（UCP1）等关键因子，可将储能型WAT转化为耗能型米色脂肪（beige fat），这一过程称为"白色脂肪褐变"。冷暴露、β₃-肾上腺素能受体（β₃-AR）激动剂CL316243等刺激均可诱导褐变，但系统性给药易引发心血管副作用。

靶向递送系统的突破性进展

肽修饰纳米载体：脂肪归巢肽PBP（CKGGRAKDC）能特异性识别WAT血管内皮细胞上的PHB受体。Chen团队将三碘甲状腺原氨酸（T3）封装于PBP修饰的脂质体（PLT3），显著改善肥胖小鼠代谢指标。Hiradate设计的双靶向纳米粒（Rs-NPs）同时搭载PBP和细胞穿透肽R8，使罗格列酮（Rosi）精准递送，褐变效率提升3倍且无毒性。

适体技术：Liu团队通过细胞-SELEX筛选出脂肪细胞特异性适体Adipo-8，其与PEG-PLGA纳米粒结合后，可高效递送大黄素。Tian开发的"一锅法"组装技术将黄芩素与Adipo-8整合为多功能纳米载体（bcaND），粒径可控且成本降低60%。

局部递送与物理疗法的创新

可注射水凝胶：Ruan团队构建的动态希夫碱水凝胶（IC@cLip-Gel）能缓释薄荷醇，持续激活瞬时受体电位通道（TRPM8），使皮下脂肪UCP1表达量增加8倍。Han开发的温敏性重组高密度脂蛋白水凝胶（rHDL@Res/gel）通过SR-B1受体靶向递送白藜芦醇（Res），实现局部脂肪褐变。

外场响应策略：

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  光热疗法：Zan设计的CuS纳米碟复合水凝胶在近红外光照射下，通过TRPV1通道激活和米拉贝隆协同作用，使内脏脂肪减少40%。

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  声动力疗法：Guo开发的智能外泌体（SmartExo@Bmp7）搭载氯e6（Ce6），超声触发后精准释放Bmp7 mRNA，促进网膜脂肪褐变。

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  磁靶向：Saatchi的磁性纳米粒（MNP）在外磁场引导下，使Rosi在脂肪组织的滞留时间延长至72小时。

临床转化的三大挑战

1. 1.

   内脏脂肪靶向难题：炎症微环境（TNF-α/IL-6）抑制褐变信号，需联合抗炎策略。

2. 2.

   跨物种差异：小鼠肝脏血流速度是人类的10倍，需建立人源化模型验证靶向指数（adipose/non-adipose AUC比）。

3. 3.

   材料瓶颈：PLGA降解产物可能激活NLRP3炎症小体，而适体规模化生产成本高达$5000/克。

未来发展方向

联合疗法成为趋势，如Ma设计的超小型杂化纳米粒（Pep-PPIX-Baic NPs）同时搭载原卟啉IX（PPIX）和黄芩素，通过光动力疗法（PDT）诱导脂肪细胞凋亡，同步促进褐变。口服制剂开发也取得突破，Xian的三层纳米系统（Cel/AHP-NPs@TMC）利用N-三甲基壳聚糖（TMC）增强肠道吸收，生物利用度提升15倍。

该领域仍需解决靶向深度（如穿透>5 cm的腹部脂肪）、长期安全性（>6个月观察）及患者依从性（如微针贴片每周更换）等关键问题，才能真正实现从实验室到临床的跨越。