综述：PPARγ在非酒精性脂肪肝病中的治疗靶向：疗效、安全性与药物研发

这篇综述深入探讨了PPARγ（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）在NAFLD（非酒精性脂肪肝病）中的多效性作用，系统总结了其组织特异性功能（如肝脏、脂肪、胰腺和肠道）、临床药物（TZDs、双/泛激动剂）的疗效与安全性挑战，并提出了靶向开发（如部分激动剂、组织选择性激活）的未来方向。

　　

PPARγ在NAFLD中的多面角色与治疗潜力

肝脏组织：脂质代谢的双刃剑

PPARγ在肝脏中通过调控CD36和FASN（脂肪酸合酶）促进脂肪摄取与合成，但同时也激活ATGL/HSL（脂肪甘油三酯脂酶/激素敏感脂酶）增强脂解和β-氧化。其抗炎作用通过抑制NF-κB/NLRP3炎症小体和激活Nrf2/HO-1通路实现，而PA（棕榈酸）积累会反向抑制PPARγ活性，形成病理循环。

脂肪组织：代谢平衡的核心

作为脂肪分化的关键转录因子，PPARγ通过C/EBPα正反馈环驱动脂肪生成，并调控瘦素/脂联素分泌。其促进白色脂肪“褐变”（通过UCP-1上调）和线粒体功能，但过度激活可能导致骨髓间充质干细胞向脂肪细胞分化，增加骨折风险。

胰腺与胰岛素信号：血糖调控枢纽

PPARγ通过PDX-1增强胰岛素合成，并上调GLUT2/GCK（葡萄糖激酶）提升β细胞葡萄糖敏感性。在靶组织中，它抑制IRS-1（胰岛素受体底物1）丝氨酸磷酸化，增强PI3K/AKT通路传导，但高胰岛素血症可能加剧肝PPARγ介导的脂肪沉积。

肠道与免疫：屏障与炎症调控

肠道PPARγ通过α-防御素和紧密连接蛋白（如claudin-3）维护屏障功能，抑制Enterobacteriaceae（肠杆菌科）过度增殖。在免疫细胞中，其驱动巨噬细胞M2极化，减少TNF-α/IL-1β释放，但不同亚群对纤维化的影响仍存争议。

临床药物：疗效与风险的博弈

TZDs（如吡格列酮）可改善肝纤维化，但存在水肿（ENaC/NKCC2激活）和骨折风险；双激动剂Saroglitazar（PPARα/γ）在降脂方面更优。部分激动剂（如MSDC-0602K）通过Ω-loop结合避免H12稳定化，减少副作用。

未来方向：精准靶向突破

组织选择性激活（如脂肪优先）、调控共激活因子招募（如SPPARMs）和联合治疗（如SGLT2抑制剂）是优化策略。肝PPARγ基线水平或成疗效预测标志物，而S273去磷酸化设计可增强胰岛素敏感性并规避不良反应。