综述：对抗细菌耐药性的双效杂合抗生素研究进展

这篇综述系统梳理了2016年以来双效杂合抗生素（dual-acting hybrids）的临床研究进展，探讨了通过靶点重建（target reengagement）和新型靶向策略（如非抗生素分子偶联）应对抗菌素耐药性（AMR）的创新路径，特别强调了头孢地尔（cefiderocol）的成功案例对研发范式的启示。

　　

ABSTRACT

抗菌素耐药性（AMR）的持续加剧正威胁着现有抗生素的疗效。细菌通过靶点修饰（target modification）或渗透屏障（access limitation）等机制产生耐药性，而杂合抗生素通过单分子实现多靶点协同作用成为破解难题的新思路。

Introduction

传统联合用药虽能延缓耐药性，但双效杂合分子（dual-acting hybrids）因其药代动力学优势更受瞩目。这类分子设计需克服细菌外排泵（efflux pumps）和酶降解等屏障，其核心在于同时保留两种抗菌成分的活性基团。

Areas covered

临床研究显示，抗生素-抗生素杂合体（如喹诺酮-β内酰胺类）因协同效应不足和经济因素进展缓慢。而头孢地尔（cefiderocol）通过铁载体（siderophore）介导的细菌铁摄取系统突破耐药屏障，验证了抗生素-非抗生素杂合策略的可行性。临床前研究中，针对生物膜（biofilm）穿透的杂合分子展现出对抗持久菌（persisters）的潜力。

Expert opinion

未来研发应聚焦三类策略：

1. 1.

   抗生素与耐药逆转剂（如外排泵抑制剂EPIs）的杂合

2. 2.

   利用细菌特异性转运系统（如维生素B₁₂途径）的靶向递送

3. 3.

   结合免疫调节剂（immunomodulators）增强宿主防御

   值得注意的是，杂合分子的代谢稳定性（metabolic stability）和毒性仍是产业化的主要瓶颈。