综述：联合透明质酸纳米生物共轭物通过抑制CD44信号通路治疗肥胖的比较研究

这篇综述深入探讨了CD44-透明质酸(HA)信号轴在肥胖相关脂肪组织炎症和代谢紊乱中的核心作用，系统比较了小分子药物(如二甲双胍、姜黄素)与纳米生物共轭物(如HA功能化脂质体、PLGA纳米粒)的干预策略，为开发靶向性抗肥胖疗法提供了重要理论依据。

　　

CD44-HA信号轴：肥胖治疗的新靶点

概述

CD44作为透明质酸(HA)的主要受体，在肥胖状态下呈现显著过表达，通过促进白细胞浸润、促炎信号传导和细胞外基质(ECM)失调，成为连接脂肪组织炎症与代谢功能障碍的关键分子。最新研究表明，靶向干预这一信号轴可有效改善肥胖相关的病理进程。

CD44的结构与功能特征

CD44是一种跨膜糖蛋白，其结构包含胞外HA结合域、跨膜区和胞内信号域。通过可变剪接产生的异构体(如CD44v6)在肥胖脂肪组织中特异性上调，与受体酪氨酸激酶(如EGFR)相互作用，激活NF-κB和MAPK等促炎通路。在肥胖微环境中，CD44介导的巨噬细胞(M1型)招募和T细胞活化，持续释放TNF-α、IL-6等炎症因子，导致胰岛素信号通路中IRS-1的丝氨酸磷酸化异常。

HA的生物学特性与病理作用

HA作为ECM主要成分，其生物活性与分子量密切相关：高分子量HA(HMW-HA, >1000kDa)具有抗炎作用，而肥胖状态下增多的低分子量HA(LMW-HA, <500kDa)片段通过CD44激活促炎信号。脂肪组织中的HAS2/3酶和透明质酸酶(HYAL1/2)动态调节HA的合成与降解，形成恶性循环。

治疗策略比较

小分子抑制剂如RG7356(抗CD44单抗)和天然化合物姜黄素，虽能阻断HA-CD44相互作用，但存在组织特异性低、系统毒性等问题。相比之下，HA修饰的纳米载体(如负载siRNA的PLGA纳米粒)展现出显著优势：

1. 1.

   通过CD44介导的内吞作用靶向递送

2. 2.

   延长药物半衰期(实验数据显示循环时间延长3-5倍)

3. 3.

   协同载运多种治疗剂(如抗炎药+胰岛素增敏剂)

临床转化前景

当前临床前研究证实，HA-纳米共轭物可使肥胖模型：

• •

  内脏脂肪减少30-40%

• •

  空腹血糖降低25%

• •

  炎症标志物(如TNF-α)下降50%

  但需解决规模化生产、免疫原性等转化医学挑战。

未来发展方向包括：

1. 1.

   开发CD44异构体特异性抑制剂

2. 2.

   设计响应脂肪组织微环境(pH/酶)的智能纳米载体

3. 3.

   结合CRISPR基因编辑技术精准调控CD44表达

该领域研究为开发下一代抗肥胖疗法提供了全新视角，通过多学科交叉融合，有望实现从代谢调控到组织重塑的协同治疗。