综述：外泌体在糖尿病伤口愈合中的作用：机制、应用与前景

这篇综述系统阐述了外泌体（exosomes）在糖尿病伤口愈合中的多维度作用机制与临床转化潜力。文章详细解析了外泌体通过调控炎症（缩短炎症期）、促进血管新生（angiogenesis）、恢复细胞功能（如内皮细胞迁移）及重塑细胞外基质（ECM）等途径加速伤口修复的分子机制，同时探讨了工程化外泌体（如miRNA-146a-5p/TRAF6轴）和生物材料复合策略（如水凝胶、纳米纤维）的协同增效作用，为糖尿病慢性伤口治疗提供了创新思路。

　　

糖尿病伤口愈合的病理机制

糖尿病伤口愈合障碍涉及多重因素：高血糖环境下形成的晚期糖基化终末产物（AGEs）通过激活RAGE受体加剧氧化应激和慢性炎症；微血管病变导致内皮细胞功能障碍，抑制缺氧诱导因子（HIF-1α）介导的血管生成；神经病变则减少神经营养因子（如NGF）分泌，延缓表皮再生。此外，持续活化的中性粒细胞释放过量中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），通过NLRP3炎症小体延长炎症期，阻碍修复进程。

外泌体的生物学特性

外泌体是直径30-150 nm的纳米囊泡，源自多泡体（MVBs）与质膜融合释放，携带蛋白质（CD9/CD63）、核酸（miRNA-221-3p/circRNA）和脂质等活性成分。其生物合成依赖ESCRT依赖或非依赖途径，而分离方法（超速离心、尺寸排阻色谱）显著影响纯度与得率。研究显示，供体细胞状态（如缺氧预处理）可定向富集外泌体中的治疗性分子，如circ-Snhg11通过miRNA-144-3p/HIF-1α轴促进血管生成。

天然外泌体的治疗作用

抗炎效应：脐带间充质干细胞外泌体（HucMSC-Exos）上调N2型中性粒细胞，缩短炎症期；脂肪干细胞外泌体（ADSC-Exos）通过SIRT3/SOD2通路减少炎症因子释放。

促血管生成：血清外泌体携带ANGPTL6激活ERK1/2通路，而BMSC-Exos中的circ-ITCH通过TAF15/Nrf2轴增强抗氧化与血管新生。

细胞功能修复：毛囊间充质干细胞外泌体（HFMSC-Exos）的lncRNA H19逆转NLRP3介导的角质形成细胞凋亡，促进再上皮化。

工程化与联合治疗策略

内源修饰：过表达Nrf2的ADSC-Exos显著增强抗氧化与组织再生能力；IRF1基因编辑的外泌体通过miRNA-16-5p/SP5轴加速修复。

外源载药：电穿孔加载miRNA-31-5p的乳源外泌体或声波处理的siKeap1-Exos靶向调控内皮功能。

生物材料整合：氧化透明质酸水凝胶延长外泌体滞留时间，而静电纺丝纳米纤维（如PDA-HA基质）实现控释递送，协同促进胶原沉积与CD31⁺血管形成。

挑战与展望

当前限制包括外泌体产量低（需生物反应器扩增）、储存稳定性差（需冻干保护剂优化）及免疫原性风险（工程化修饰可能触发TLR信号）。临床转化需建立GMP级生产标准，并推进多中心随机对照试验（如NCT05191381评估ExoFlo^TM治疗糖尿病足溃疡）。未来可探索外泌体-智能材料动态响应系统，实现微环境自适应治疗。