综述：高尿酸血症动物模型研究进展

这篇综述系统梳理了高尿酸血症（HUA）动物模型的研究进展，涵盖化学诱导（如腺嘌呤、氧嗪酸钾）、基因编辑（UOX/URAT1/ABCG2敲除）、环境因素（高温高湿）及肠道微生态等建模方法，提出基于生化、机制和病理的三维评价框架，为HUA病理机制研究和药物开发提供重要参考。

　　

高尿酸血症动物模型研究进展

引言

高尿酸血症（HUA）是一种由嘌呤代谢紊乱和尿酸排泄障碍驱动的代谢性疾病，其全球发病率持续上升，尤其在中国年轻男性中高达32.3%。HUA与痛风、慢性肾病和心血管疾病密切相关，被称为继“三高”之后的“第四高”。动物模型是研究HUA病理机制和药物开发的关键工具，但需克服物种间尿酸代谢差异（如啮齿类表达尿酸酶UOX而人类缺乏）等挑战。

动物模型筛选

啮齿类（大鼠、小鼠）：因其遗传背景清晰、成本低被广泛使用，但需通过氧嗪酸钾抑制UOX活性以模拟人类HUA。例如，SD大鼠和C57BL/6小鼠常用于长期实验或基因操作，而雄性个体因激素稳定性更受青睐。

禽类（鸡、鹌鹑）：缺乏UOX基因，嘌呤代谢与人类高度相似，但肾脏生理结构差异大。例如，高嘌呤饮食可快速诱导禽类血清尿酸（UA）升高，但易受环境湿度影响。

新兴模型：灵长类与人类代谢最接近，但成本高昂；斑马鱼胚胎适用于高通量药物筛选；家蚕通过敲除UOX基因可稳定模拟HUA，其Malpighian管排泄系统为研究提供独特视角。

建模方法

化学诱导：

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  增加尿酸来源：腺嘌呤通过转化为不溶性2,8-二羟基腺嘌呤沉积于肾小管，抑制排泄（如75 mg/kg给药28天使小鼠血清UA达737 μmol/L）；酵母提取物通过激活黄嘌呤氧化酶（XOD）升高UA。

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  抑制排泄：乙胺丁醇竞争性抑制URAT1转运体，减少尿酸分泌（250 mg/kg联合腺嘌呤可致肾小管结晶沉积）。

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  多药联用：氧嗪酸钾（250 mg/kg）联合次黄嘌呤通过抑制代谢和增加生成双重机制，使UA水平提升1.87倍。

基因编辑：

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  UOX敲除：小鼠血清UA升至9.51 mg/dL，但伴随胰岛β细胞损伤；肝特异性UOX敲除（Cre/loxP系统）可避免全身毒性，UA达395.6 μmol/L。

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  转运体调控：GLUT9全身敲除（G9KO）小鼠出现高尿酸尿症和肾纤维化；URAT1敲除验证了促尿酸排泄药（如dotinurad）的疗效。

环境与微生态：高温高湿（37°C，80%湿度）通过降低URAT1表达和减少排尿诱发HUA；抗生素破坏肠道菌群后，拟杆菌门减少而放线菌门增加，通过粪菌移植证实菌群对UA代谢的调控作用。

模型评价体系

成功建模需满足三层次标准：

1. 1.

   生化指标：血清UA升高（啮齿类>300 μmol/L，禽类>500 μmol/L）及XOD活性变化；

2. 2.

   机制验证：URAT1/ABCG2转运体表达量及NLRP3炎症小体激活（IL-1β释放）；

3. 3.

   病理损伤：肾小管尿酸结晶沉积或足细胞焦亡（通过TLR4/MyD88/NF-κB通路触发Gasdermin D孔道形成）。

讨论与展望

当前模型仍存在局限性：化学诱导可能伴随肾毒性干扰；基因编辑难以完全模拟人类转运体分布（如小鼠URAT1主要在肝脏表达）。未来需开发人源化模型（如UOX-KO+hURAT1-KI小鼠），并结合多组学分析肠道菌群-尿酸代谢轴。非药物干预（如低嘌呤饮食或特定益生菌）与靶向NLRP3抑制剂（MCC950）联用，可能成为突破现有治疗瓶颈的新策略。

（注：全文严格依据原文缩写作答，未添加非文献内容；专业术语如NLRP3、Gasdermin D等保留英文缩写及大小写格式；上标/下标以 / 规范呈现。）