综述：糖尿病性睾丸功能障碍与精子发生损伤的机制及治疗前景

这篇综述系统阐述了糖尿病(DM)通过高血糖、氧化应激、线粒体功能障碍等机制损害睾丸微环境，导致血睾屏障(BTB)破坏、支持细胞(SC)和间质细胞(LC)功能异常，最终引发精子DNA损伤、数量减少和活力下降。文章重点探讨了胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RA)、纳米颗粒等新兴疗法的应用前景，为糖尿病相关男性不育的临床干预提供了新思路。

　　

1 引言

糖尿病(DM)作为全球高发的慢性代谢性疾病，正通过多重机制侵蚀男性生殖健康。临床数据显示，男性糖尿病患者的不育风险显著增加，其核心病理表现为睾丸微环境紊乱——从支持细胞(SC)代谢异常、间质细胞(LC)凋亡到血睾屏障(BTB)结构破坏，形成损害精子发生的"恶性循环"。

2 精子损伤

糖尿病对精子的打击堪称"全方位"：T1DM主要削弱精子前向运动力，而T2DM更易导致精子浓度下降。高血糖会瘫痪SC的"能量工厂"功能——GLUT1/3转运体失调使乳酸供应中断，让生精细胞陷入"能源危机"。更严重的是，活性氧(ROS)过度产生会氧化精子核内鱼精蛋白，使DNA像脆弱的玻璃般易碎，导致精子头部形态异常和基因组不稳定。

3 精子发生障碍的机制

3.1 线粒体与氧化应激

精子中段密集的线粒体本是运动"引擎"，却在糖尿病中变成ROS"喷火器"。当超氧化物歧化酶(SOD)等抗氧化防线崩溃后，ROS会激活MAPK/p38通路，让促凋亡蛋白Bax"处决"生精细胞。

3.2 下丘脑-垂体-性腺轴功能

胰岛素抵抗会"冻结"GnRH脉冲分泌，导致LH和FSH水平下降。这种激素级联崩溃使LC的睾酮合成酶——StAR和3β-HSD表达受阻，睾丸如同失去"燃料供应"的工厂。

3.3 晚期糖基化终末产物

AGEs与受体(RAGE)结合后，会启动炎症"风暴"，使精子活力下降40%-60%。它们还像"分子胶水"般交联鞭毛蛋白，让精子运动变得像生锈的机器。

4 精子发生微环境损伤

4.1 支持细胞

SC的葡萄糖"传感器"APLN在高糖环境下失控，导致连接蛋白Cx43和ZO-1表达下调，使BTB出现"漏洞"。单细胞测序显示，糖尿病患者的SC基因谱像"错乱的乐谱"完全走样。

4.2 血睾屏障通透性增加

BTB的紧密连接本是"精密门禁"，但高血糖会溶解Cx43-ZO-1复合物。动物实验中，生物素示踪剂像"间谍"般轻易穿透病变的BTB。

4.3 间质细胞分泌功能改变

LC在糖尿病中遭遇"双重谋杀"：ER应激诱发细胞周期停滞，而AGEs则抑制P450scc等关键酶。尸检显示，糖尿病患者的LC呈现大面积"坏死荒漠"。

5 糖尿病睾丸功能障碍的治疗策略

5.1 降糖药物

GLP-1 RA类药物展现"多面手"特质：司美格鲁肽通过调节铁死亡通路改善精子形态，利拉鲁肽则像"代谢开关"促进脂肪酸利用。临床数据显示，它们提升睾酮的效果超越传统替代疗法。

5.2 益生菌治疗

长双歧杆菌像"肠道卫士"，通过调节菌群-睾丸轴改善精子质量。含乳酸菌的豆奶可使糖尿病大鼠的SC数量"触底反弹"。

5.3 中药治疗

淫羊藿苷和紫檀芪等成分像"分子盾牌"，通过Nrf2通路对抗氧化损伤。有趣的是，根皮苷还能通过"肠-睾对话"调节微生物群。

5.4 纳米技术

硒纳米颗粒(SeNPs)与锌氧化物纳米粒(ZnO NPs)组成"抗氧化联军"，能精准修复精子线粒体损伤。它们与二甲双胍联用时，可使Nrf2表达"飙升"。

5.5 联合治疗

维生素D与二甲双胍的"黄金组合"，通过PI3K/AKT/mTOR通路像"精密齿轮"般协同改善睾丸功能。

6 讨论

糖尿病对睾丸的侵害如同"完美风暴"——从分子水平的AGEs积累到器官水平的BTB破坏，最终导致精子发生"流水线"全面瘫痪。尽管GLP-1 RA等新疗法带来曙光，但多数证据仍停留在动物实验阶段。未来研究需要像"拼图游戏"般，将血糖控制与靶向治疗精准结合，才能破解糖尿病性不育的难题。