成人起病的NLRP3基因种系错义突变致冷吡啉相关周期性综合征：一例健康中年女性的临床特征与治疗启示

本文报道一例罕见成人起病的冷吡啉相关周期性综合征（CAPS），患者为既往健康的47岁韩国女性，携带NLRP3基因c.386A>G（p.Lys129Arg）种系错义突变。研究通过全外显子测序（WES）和细胞因子分析，证实该突变导致IL-1β/IL-6通路过度活化，患者对IL-1抑制剂阿那白滞素（anakinra）呈现戏剧性疗效，为东亚人群CAPS诊断提供新证据。

　　

背景

冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）是由NLRP3基因功能获得性突变引发的自身炎症性疾病，典型表现为儿童期起病的发热、皮疹和关节炎。NLRP3编码的蛋白调控炎症小体介导的白细胞介素-1β（IL-1β）产生，其突变可导致IL-1β过度释放。

病例特征

一名47岁韩国女性以反复眼睑肿胀起病，伴随头痛和局部红肿。初期被误诊为甲状腺相关眼病，糖皮质激素治疗仅部分有效。接种新冠疫苗后病情急剧恶化，出现40°C高热、全身斑丘疹、淋巴结肿大和脾大，炎症标志物显著升高（CRP 13.5 mg/dL，铁蛋白16,567 ng/mL）。传统免疫抑制剂（甲氨蝶呤、他克莫司）和IL-6受体拮抗剂托珠单抗均无效。

基因诊断突破

全外显子测序揭示NLRP3基因第3外显子存在c.386A>G杂合突变，导致第129位赖氨酸被精氨酸取代（p.Lys129Arg）。该变异在东亚人群频率为0.1%，曾被ClinVar归类为"临床意义未明"，但本病例中变异等位基因频率达45.6%，符合种系突变特征。

机制验证

患者血浆IL-1受体拮抗剂（IL-1RA）水平异常升高（5,933 pg/mL vs 健康对照155.9±8.9 pg/mL）。脂多糖（LPS）刺激实验显示患者CD14⁺单核细胞产生过量IL-1β（730.6 pg/mL）、IL-6（60,195 pg/mL）和TNF-α（11,102 pg/mL），较健康对照升高2-10倍。阿那白滞素治疗后这些指标完全正常化。

治疗转机

皮下注射IL-1受体拮抗剂阿那白滞素（100 mg/天）后6小时内症状完全缓解，CRP在6天内降至0.35 mg/dL。停药后症状立即复发，再用药后再次缓解，形成"开关效应"。持续治疗18个月保持无症状。

临床启示

该案例揭示了三个重要发现：

1. 1.

   NLRP3 p.Lys129Arg突变在东亚人群可能具有致病性，需重新评估其临床分类

2. 2.

   成人起病CAPS可表现为非典型症状（如孤立性眼睑水肿），易被误诊

3. 3.

   疫苗等免疫刺激可能作为"二次打击"触发潜伏的自身炎症反应

讨论延伸

研究团队对比了既往报道的16例中国患者数据，发现p.Lys129Arg携带者均缺乏CAPS典型症状（如感音神经性耳聋），提示该突变可能产生特殊表型。单核细胞过度分泌TNF-α的现象，为理解NLRP3突变通过NF-κB通路放大炎症反应提供了新线索。

结论

本研究首次系统证实NLRP3 p.Lys129Arg突变导致成人起病CAPS的完整证据链，强调基因检测对不明原因发热综合征的诊断价值，并为东亚人群建立个体化治疗策略提供依据。IL-1靶向治疗可作为此类患者的首选方案。