基于突变靶向新辅助治疗在晚期未分化甲状腺癌中的转化应用与生存获益

（编辑推荐）本研究探讨了突变导向新辅助疗法（含多激酶抑制剂lenvatinib/免疫检查点抑制剂pembrolizumab或BRAF/MEK抑制剂dabrafenib/trametinib）对BRAFV600E阳/阴性晚期未分化甲状腺癌（ATC）患者的转化切除潜力。12例IVB/IVC期患者中8例实现肿瘤退缩，9例接受手术（R0/R1切除率89%），中位总生存期（OS）达9个月，为这类侵袭性肿瘤提供了新的治疗范式。

　　

Introduction

未分化甲状腺癌（ATC）作为甲状腺癌中最具侵袭性的亚型，年发病率仅1-2例/百万，却占甲状腺癌相关死亡的显著比例。传统治疗模式下，IVB/IVC期患者中位生存期仅3-5个月。研究团队创新性地提出基于分子分型的新辅助策略：对BRAF^V600E阳性患者采用dabrafenib+trametinib双靶抑制，阴性患者则使用lenvatinib+pembrolizumab组合，旨在将不可切除肿瘤转化为可手术状态。

Materials and methods

这项单中心回顾性研究纳入12例中位年龄73岁的患者（6例IVB期，6例IVC期）。通过快速PCR检测BRAF^V600E突变，NGS分析其他基因组变异。治疗方案极具特色：在等待医保审批期间，先以lenvatinib（14-24 mg/日）桥接治疗，获批后升级为联合方案。4-6周后通过FDG-PET/CT评估，响应者接受手术切除原发灶及有限转移灶。

Results

临床数据亮点频现：

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  肿瘤退缩率66.7%（8/12），其中2例实现R0切除

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  手术组中位无进展生存期（PFS）3个月，OS达9个月

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  3例超长生存患者（20/32/36个月）均接受过方案调整

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  治疗相关瘘管发生率16.7%（2/12），与放疗联用相关

典型病例展示：

患者5（BRAF^V600E阳性）经新辅助治疗后，PET-CT显示原发灶代谢活性显著降低，成功完成R1切除；而患者7虽影像学响应不佳，但因臂丛神经浸润症状仍行减瘤手术。值得注意的是，同步放化疗患者8出现食管气管瘘，需复杂重建手术，但病理竟未检出活性肿瘤细胞。

Discussion

这项研究为ATC治疗带来三重启示：

1. 1.

   时机选择：4-6周短程新辅助既避免长期用药毒性，又保留手术机会

2. 2.

   分子导航：BRAF^V600E状态指导下的精准分型使dabrafenib组2年生存率达83%

3. 3.

   跨学科协作：包括术中神经监测、胸外科联合手术等创新技术应用

现存挑战亦不容忽视：医保审批延误导致10%患者错失联合治疗机会；老年患者因剂量调整可能影响疗效。作者特别强调，对于<50岁BRAF^V600E阳性患者，该策略可能带来生存突破——本研究中2例此类患者通过序贯靶向治疗获得超预期生存。

临床转化展望

未来方向包括：开发预测生物标志物（如PD-L1表达水平）、优化术后辅助治疗方案、探索新型组合策略（如RET抑制剂联合免疫治疗）。这项研究证实，在专业医疗中心实施快速分子诊断-个体化新辅助-精准手术的闭环管理，可改写ATC患者的生存曲线。