综述：类器官在糖尿病及其并发症病理机制和药物发现中的新兴重要作用

这篇综述系统阐述了类器官（Organoids）技术在糖尿病（DM）及其并发症（如糖尿病视网膜病变DR、糖尿病肾病DN）研究中的突破性应用，涵盖胰腺、视网膜、肾脏等类器官模型的构建策略（如hPSCs、iPSCs来源）、成熟化方案（动态培养、血管化技术），及其在疾病机制解析（如HIF-1α/PPARγ通路）、药物筛选（GLP-1类似物、SGLT2抑制剂）和细胞替代疗法中的潜力，为精准医疗提供新范式。

　　

1 引言

类器官技术自20世纪70年代萌芽，如今已成为模拟器官发育和疾病的关键工具。其核心优势在于三维（3D）结构能复现真实器官的细胞异质性和功能，尤其在糖尿病这类多器官受累的代谢性疾病研究中表现突出。糖尿病全球高发，伴随的微血管并发症如DR和DN严重威胁患者生存质量。传统动物模型难以完全模拟人类病理特征，而类器官通过胚胎干细胞（ESCs）或诱导多能干细胞（iPSCs）分化，可构建胰腺、视网膜等器官模型，填补了这一空白。

2 糖尿病类器官模型

2.1 胰腺类器官

胰腺类器官的核心挑战是生成功能性β细胞。通过调控Wnt、FGF等信号通路，研究者成功诱导hPSCs分化为表达PDX1/NKX6.1的胰岛前体细胞，并进一步获得葡萄糖响应性β细胞（GSIS功能）。成熟化策略包括：

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  动态培养：微流控芯片技术提升细胞分化效率；

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  基质优化：合成水凝胶（如Amikagel）替代传统Matrigel，增强稳定性；

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  血管化：共培养HUVECs或移植后宿主血管浸润，显著改善移植存活率。

2.2 视网膜类器官（ROs）

ROs可模拟DR的血管渗漏和神经退行性变。添加Dkk1/Noggin促进视网膜前体细胞分化，而9-顺式维甲酸加速视杆细胞成熟。近期研究利用ROs发现1-脱氧鞘脂通过未折叠蛋白反应（UPR）引发视网膜毒性，靶向ATF6或成治疗新策略。

2.3 肾脏类器官

肾类器官源自hPSCs或患者活检组织，可模拟高糖诱导的基底膜增厚。动态调节Wnt信号或移植至鸡胚绒毛尿囊膜可促进血管化，但完全成熟肾脏的模拟仍是难点。

2.4 其他类器官

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  肠道类器官：用于研究GLP-1分泌调控，CRISPR编辑的L细胞模型助力药物开发；

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  脂肪类器官：棕色脂肪移植可改善小鼠糖代谢；

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  肝脏类器官：与胰岛共培养模拟肝-胰岛轴，评估二甲双胍疗效。

3 类器官在糖尿病研究中的角色

3.1 病理机制解析

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  单基因糖尿病：利用患者iPSCs结合CRISPR验证STAT3、PDX1等基因突变对β细胞发育的影响；

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  环境因素：高糖诱导的HIF-1α激活可通过抑制剂PX-478逆转。

3.2 药物开发

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  高通量筛选：CDKAL1突变模型中发现FOS/JUN通路抑制剂；

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  多器官联用：肝-胰岛类器官系统验证二甲双胍跨器官作用。

3.3 细胞治疗

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  胰岛移植：维生素C联合ALK5抑制剂生成功能性β细胞，移植后逆转小鼠糖尿病；

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  细胞转分化：肠道细胞经PMN重编程为胰岛素分泌细胞。

4 类器官在糖尿病并发症中的应用

4.1 糖尿病视网膜病变

ROs揭示外血-视网膜屏障（BRB）破坏机制，微流控芯片平台测试AAV载体递药效率。首个hESC来源视网膜细胞移植临床试验已获成功。

4.2 糖尿病肾病

患者来源类器官模拟NPHS1突变致肾病综合征，胆汁酸受体激动剂可缓解TGF-β1诱导的纤维化。

5 挑战与展望

当前类器官仍存在细胞类型不全、胎儿态偏向和血管化不足等局限。未来需结合单细胞测序、生物工程（如3D打印血管网络）提升成熟度。尽管面临标准化难题，类器官技术无疑为糖尿病精准诊疗开辟了新维度。