综述：癌症免疫治疗中的肠道菌群失调：微生物介导的耐药性与新兴疗法

这篇综述深入探讨了肠道菌群失调（dysbiosis）与癌症免疫治疗疗效的关联，系统阐述了微生物通过炎症反应（NF-κB/STAT3通路）、免疫代谢重编程（SCFAs/Tregs调控）和基因毒性（colibactin/DNA损伤）等机制促进肿瘤发生，并提出了粪菌移植（FMT）和益生菌干预等微生态调控策略，为个体化癌症治疗提供了新视角。

　　

肠道菌群失调与癌症免疫治疗的复杂博弈

肠道微生物：从共生到致癌

人体肠道栖息着超过10¹⁴微生物，构成"第二基因组"。以厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidetes）为主导的菌群通过短链脂肪酸（SCFAs）维持肠道屏障功能。但当饮食（高脂/低纤维）、抗生素或压力破坏这种平衡时，致病菌如具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）和产肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF）增殖，分泌基因毒素colibactin或激活TLR4/NF-κB通路，驱动慢性炎症和DNA损伤，为肿瘤发生埋下伏笔。

微生物的致癌"武器库"

不同癌症展现出独特的微生物特征：

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  结直肠癌：具核梭杆菌通过Fap2蛋白结合Gal-GalNAc，激活β-catenin通路；

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  胃癌：幽门螺杆菌（H. pylori）的VacA毒素诱导胃上皮细胞异常甲基化；

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  乳腺癌：肠道菌群通过β-葡萄糖醛酸酶调控雌激素代谢，促进ER⁺肿瘤生长。

  微生物代谢物如次级胆汁酸（DCA）通过ERK1/2信号促进肝癌，而氢硫化氢（H₂S）则直接损伤结肠上皮DNA。

肿瘤微环境的"帮凶"

菌群失调重塑肿瘤微环境（TME）：

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  免疫逃逸：具核梭杆菌招募髓系抑制细胞（MDSCs），抑制CD8⁺ T细胞功能；

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  血管生成：大肠杆菌激活HIF-1α/VEGF通路，为肿瘤供血；

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  转移前哨站：抗生素处理小鼠肠道后，变形菌门（Proteobacteria）增殖，通过IL-6/STAT3通路促进肺癌转移。

免疫治疗的"双面刃"

肠道菌群显著影响免疫检查点抑制剂（ICI）疗效：

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  响应者特征：阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）和长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）富集的患者，PD-1抗体治疗效果提升3倍；

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  耐药元凶：瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）过度增殖与黑色素瘤患者无进展生存期缩短相关。机制上，特定菌株通过STING通路激活树突细胞，增强CD8⁺ T细胞抗肿瘤应答。

微生态干预：精准抗癌新战线

1. 1.

   益生菌疗法：口服VSL#3（含8种菌株）使放疗腹泻发生率降低60%；

2. 2.

   粪菌移植：将响应者粪便移植至抗生素处理小鼠，可逆转PD-1耐药；

3. 3.

   代谢干预：补充色氨酸恢复抗PD-1疗效，其代谢产物吲哚丙酸（IPA）抑制乳腺癌转移。

挑战与展望

当前研究存在菌株特异性差异（如不同双歧杆菌亚型作用相反）、跨种族验证不足等问题。未来需结合多组学（metagenomics/metabolomics）开发微生态诊断标志物，并探索噬菌体靶向清除致癌菌株等创新策略。正如一项针对肝癌的临床研究所示（NCT03353402），调控肠道菌群或将成为癌症联合治疗的"标准配置"。