四价HPV疫苗接种与青少年特发性关节炎风险：基于TriNetX美国网络的大规模队列研究揭示长期保护效应

（编辑推荐）本研究通过TriNetX美国协作网络的大规模回顾性队列分析，首次发现四价HPV疫苗（HPV4）接种可降低9-13岁女性青少年特发性关节炎（JIA）风险，保护效应从接种后6-12个月持续至36个月。采用三重分析策略（全队列匹配、排除ANA阳性亚组、单/多剂量比较）和严格诊断标准（ICD-10 M08.xx+DMARDs/NSAIDs用药），证实HPV4不仅无自身免疫风险，反而可能通过免疫调节机制提供长期保护。

　　

引言：人乳头瘤病毒（HPV）与自身免疫过程的关联始终存在争议，而四价HPV疫苗（HPV4）是否可能引发青少年特发性关节炎（JIA）这一儿童期慢性自身免疫性疾病更是学界关注焦点。既往研究结论矛盾——哥伦比亚研究报道关节炎风险增加，而凯撒医疗电子病历研究却未发现180天内JIA发病率升高。

材料与方法：研究团队利用TriNetX美国协作网络（覆盖57个医疗机构的去标识化电子健康记录），对2010-2015年间9-13岁女性开展三重分析：

1. 1.

   55,257对HPV4接种vs未接种匹配队列

2. 2.

   53,827对排除抗核抗体（ANA）阳性个体的严格匹配

3. 3.

   20,822对单剂量vs多剂量接种者比较

   采用倾向评分匹配平衡年龄、种族、肌肉骨骼病史等变量，通过Cox比例风险模型计算36个月内JIA发生的风险比（HR）。诊断标准严苛设定为ICD-10 M08.xx编码联合疾病修饰抗风湿药（DMARDs）或NSAIDs用药记录。

结果：

• 早期窗口期（42天内）未发现JIA风险差异，但6个月后保护效应显著：

• •

  分析1中HPV4组12-36个月JIA风险降低48-67%（HR 0.33-0.52）

• •

  排除ANA阳性个体的分析2显示更稳定保护趋势（6个月HR=0.33）

  • 剂量比较揭示意外现象：单剂量组（n=10,411）与多剂量组JIA风险无统计学差异

  • 生存分析曲线（p<0.0001）直观显示疫苗接种组JIA累积发生率显著滞后

讨论：

1. 1.

   生物学合理性：

   • •

     HPV-47病毒蛋白与类风湿关节炎（RA）自身抗原的分子模拟现象

   • •

     HPV感染可激活Th17通路并升高IL-17水平，而疫苗接种可能减轻这种免疫紊乱

2. 2.

   机制推测：

   • •

     病毒样颗粒（VLP）疫苗的非活特性可能诱导调节性T细胞（Treg）分化

   • •

     通过减少持续性HPV感染带来的免疫负荷，降低自身免疫触发概率

3. 3.

   临床意义：

   • •

     推翻"HPV疫苗引发关节炎"的传统认知，首次提出长期保护假说

   • •

     单剂量保护现象提示即使不完整接种也可能产生免疫调节效益

局限性：

• 美国人群为主，亚洲亚组样本不足

• 未测量HLA基因型等遗传背景因素

• 电子病历中M08.xx编码可能存在过度诊断

结论：这项迄今最大规模的JIA疫苗安全性研究为HPV4接种提供了双重保障——既不存在短期（42天内）关节炎触发风险，又在长期随访中展现出持续36个月的显著保护效应。研究结果支持将HPV4纳入青少年自身免疫疾病的一级预防策略，并为疫苗的免疫调节机制研究开辟新方向。