乳酰化修饰基因CSRP2与FUBP1作为骨质疏松症早期诊断标志物的多组学鉴定及机制研究

这篇研究通过整合转录组与单细胞测序数据，首次系统鉴定了乳酰化修饰相关基因CSRP2与FUBP1作为骨质疏松症（OP）的新型生物标志物。研究采用机器学习算法（LASSO/SVM-RFE）筛选关键基因，结合免疫浸润分析揭示其通过调控间充质干细胞（MSCs）、自然杀伤细胞（NK）等免疫细胞功能参与OP发病。实验验证显示CSRP2下调与FUBP1上调显著关联低骨密度（BMD），分子对接发现二者与双酚A（BPA）等环境污染物存在强结合。研究成果为OP早期预警提供了新靶点。

　　

背景

骨质疏松症（OP）以骨量减少和微结构退化为特征，现有治疗手段存在局限性。近年研究发现组蛋白乳酰化修饰可通过激活成骨基因表达促进骨形成，但其在OP中的作用机制尚不明确。

方法

研究整合GSE7158、GSE56815和GSE147287三个数据集，通过差异表达分析筛选1,002个差异基因（DEGs），与327个乳酰化相关基因（LRGs）交集获得8个候选基因。采用LASSO回归和SVM-RFE算法鉴定核心基因，ROC曲线验证CSRP2（AUC=0.7857）和FUBP1（AUC=0.7798）的诊断效能。构建列线图模型（HL检验P=0.725）并开展功能富集、免疫浸润、单细胞测序及RT-qPCR验证。

关键发现

1. 1.

   标志物特征

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     CSRP2在12号染色体编码含LIM结构域的蛋白，其下调损害骨细胞机械信号传导；FUBP1作为核酸结合蛋白，过表达通过TGF-β/Smad和MYC通路加剧骨吸收。

   • •

     临床样本验证：OP患者CSRP2表达降低2.5倍（P<0.05），FUBP1升高3.2倍（P<0.01）。

2. 2.

   机制解析

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     免疫调控：CSRP2富集于TLR4炎症通路（NES=2.1），FUBP1与NK细胞活化显著相关（cor=0.61）。单细胞分析显示CSRP2在NK细胞特异性高表达，FUBP1在骨髓MSCs和造血干细胞（HSCs）中富集。

   • •

     环境互作：分子对接揭示双酚A（BPA）与CSRP2结合能达-6.1 kcal/mol，四氯二苯二噁英（TCDD）与FUBP1结合能为-7.1 kcal/mol。

3. 3.

   治疗启示

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     靶向干预：抑制miR-133a-5p可逆转CSRP2介导的成骨抑制；阻断FOXM1转录因子或恢复JMJD3/NF-κB平衡可能调控FUBP1表达。

创新价值

研究首次建立乳酰化修饰与OP的分子关联，提出的双标志物模型为早期诊断提供新工具，其调控网络的解析为开发靶向疗法奠定基础。未来需扩大样本验证跨组织一致性，并探索乳酸代谢酶在修饰过程中的精确调控作用。