综述：雌激素受体与剪接体在子宫内膜癌中的研究进展

这篇综述系统阐述了雌激素受体（ER-α/ER-β/GPER）及其剪接变体（如ER-α36）通过基因组与非基因组信号通路（如MAPK/PI3K）调控子宫内膜癌（EC）发生发展的机制，强调了选择性剪接事件和翻译后修饰（PTMs）对雌激素信号的重编程作用，为EC的靶向治疗提供了新思路。

　　

1 Introduction

子宫内膜癌（EC）是发达国家最常见的妇科恶性肿瘤，其发生与雌激素信号异常激活密切相关。雌激素通过经典核受体ER-α、ER-β和膜受体GPER调控子宫内膜细胞增殖与分化。研究发现，ER-α选择性剪接产生的变体（如ER-α36、ER-α46）具有独特功能结构域，可能拮抗全长ER-α的作用。此外，剪接体介导的变体表达失调和PTMs修饰共同重塑了雌激素信号网络，推动EC进展。

2 Biological basis of estrogen receptors

ER-α66作为核受体超家族成员，包含A/B、DBD、LBD等功能域，其剪接变体ER-α36因缺失AF-1结构域而主要介导非基因组信号。ER-β则通过异构体ER-β1/ER-β2发挥抑癌或促癌双重作用。在月经周期中，雌激素（E2）通过激活ER-α促进子宫内膜增殖，而孕酮（P4）通过抑制该过程维持平衡。当E2/P4比例失调时，ER-α剪接变体与PTMs协同改变受体定位和配体亲和力，驱动EC起始。

3 Estrogen receptors remodeling of TME in EC

3.1 ER-α信号机制

ER-α通过结合雌激素响应元件（ERE）或与AP-1/SP-1相互作用激活MAPK/ERK和PI3K/AKT通路，调控cyclin D等增殖基因。研究发现中药白藜芦醇（Res）通过ER-α依赖的ERK磷酸化促进EC细胞生长，提示MAPK通路在激素驱动型EC中的关键作用。

3.2 ER-β的争议性角色

ER-β5变体在低分化EC（G3）中高表达，与ER-α形成异源二聚体增强E2敏感性。相反，ER-βΔ4变体在晚期EC中下调，表明不同剪接变体具有阶段特异性功能。

3.3 GPER的双向调控

GPER通过trans激活EGFR释放第二信使cAMP，促进c-fos表达。动物实验显示GPER激动剂G-1可抑制RL95-2移植瘤生长，但在HEC-1B细胞中无效应，提示其作用具有细胞特异性。

4 Estrogen receptor as a target for EC therapy

基于ER信号通路的异质性，靶向ER-α剪接变体（如ER-α36）或联合阻断MAPK/GPER可能成为EC治疗新策略。TCGA数据表明，ER/PR高表达预示较好预后，而L1CAM等新型标志物为精准诊疗提供可能。

5 Conclusion

ER剪接变体和PTMs构成的"信号工具箱"重塑了EC微环境。未来需深入解析EC特异性转录因子与共调节网络，开发针对ER亚型或下游通路（如ERK/AKT）的靶向药物，为个体化治疗提供理论依据。