综述：阿尔茨海默病中“剪刀手”背后的操纵者：γ-分泌酶及其调节剂

这篇综述系统阐述了γ-分泌酶（γ-secretase）复合体的结构特征、组装机制及其在阿尔茨海默病（AD）中的关键作用，重点探讨了γ-分泌酶调节剂（GSMs）和调节蛋白（GSMPs）通过选择性调控淀粉样蛋白前体蛋白（APP）切割而减少Aβ42生成的治疗潜力，为开发靶向AD病理核心且规避Notch信号通路毒副作用的新型疗法提供了理论依据。

　　

2 γ-分泌酶亚基及其组装

作为膜内天冬氨酸蛋白酶，γ-分泌酶由四个核心亚基构成：早老素（PSEN）发挥催化功能，其跨膜结构域TM6和TM7含有关键天冬氨酸残基；尼克斯特林（NCT）通过糖基化胞外域招募底物；前咽缺陷蛋白1（APH-1）形成七次跨膜支架；早老素增强子2（PEN-2）则触发PSEN自剪切激活。这些亚基在内质网中逐步组装：imNCT/APH-1亚复合物首先结合PSEN全蛋白，随后PEN-2的加入促使PSEN裂解为NTF/CTF活性形式，最终在高尔基体完成成熟化并转运至质膜。值得注意的是，仅有5%的组装体能形成功能性复合物，这种严格的质量控制机制暗示着存在精细的活性调控网络。

3 γ-分泌酶与阿尔茨海默病

在AD病理中，γ-分泌酶对淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的切割产生Aβ肽段尤为关键。APP经β-分泌酶剪切生成C99片段后，γ-分泌酶通过"三肽修剪"（Aβ₄₉→46→43→40）或"四肽修剪"（Aβ₄₈→45→42）途径产生不同长度的Aβ。其中Aβ₄₂更易聚集形成老年斑，而近期研究发现这些肽段可能参与抗病毒免疫防御。除APP外，低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP）等149种底物与AD相关，它们通过竞争性结合γ-分泌酶或调控APP运输影响Aβ生成。

4 γ-分泌酶调节剂

为规避γ-分泌酶抑制剂（GSIs）对Notch等底物的广泛抑制导致的毒副作用，新一代调节剂GSMs通过变构机制改变切割位点选择。冷冻电镜研究显示，BPN-15606等小分子结合PSEN1的跨膜区，促使Aβ₄₂向Aβ₃₈转化。而天然存在的调节蛋白GSMPs展现出更高特异性：γ-分泌酶激活蛋白（GSAP）通过其16kDa片段形成相分离 condensates 调控C99切割；干扰素诱导跨膜蛋白3（IFITM3）在病毒感染时上调并与γ-分泌酶催化位点结合；内质网应激蛋白SERP1则通过增强APH1A/NCT亚复合物的脂筏定位促进Aβ生成。这些发现为开发时空特异性调控策略提供了新靶点。

5 挑战与展望

当前研究面临GSMs血脑屏障穿透性差、GSMPs免疫原性等技术瓶颈。值得注意的是，β-分泌酶抑制剂（BSIs）临床试验的失败提示AD治疗需综合考虑Aβ生成与清除的动态平衡。未来研究应整合冷冻电镜结构解析与计算化学，设计能同时靶向Aβ和tau病理的多功能调节剂。对GSMPs介导的底物选择性机制的深入探索，或将开创AD精准治疗的新纪元。