癌症代谢重编程与染色质甲基化的表观代谢关联：肿瘤治疗的新靶点

这篇综述系统阐述了癌症代谢重编程（如Warburg效应）与表观遗传修饰（如DNA/组蛋白甲基化）的分子互作机制，重点揭示了代谢酶（IDH1/2、KGDH）、代谢中间物（D-2HG、SAM）与表观调控因子（TETs、PRMTs、DNMTs）形成的"代谢-表观遗传轴"如何驱动肿瘤发生，为靶向癌细胞的表观代谢脆弱性提供了创新治疗策略。

　　

代谢与染色质甲基化

肿瘤细胞的代谢异常通过改变关键代谢物水平直接影响染色质甲基化状态。S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作为甲基供体，其合成依赖于甲硫氨酸循环和丝氨酸代谢的交叉调控。研究发现，甲硫氨酸剥夺会导致组蛋白H3K4me3修饰减少，并影响I型精氨酸甲基转移酶（PRMT1）对YAP蛋白的不对称二甲基化，进而抑制甲硫氨酸转运体SLC43A2的表达。在胶质母细胞瘤（GBM）中，突变的异柠檬酸脱氢酶（IDH1）催化产生的致癌代谢物D-2羟基戊二酸（D-2HG）能竞争性抑制α-酮戊二酸（D-2KG）依赖的TET酶活性，阻碍5-甲基胞嘧啶（5mC）向5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）的转化，导致DNA高甲基化表型。值得注意的是，D-2HG还能抑制组蛋白赖氨酸去甲基化酶（KDMs），形成染色质压缩的双重锁定机制。

代谢与染色质修饰因子

代谢紊乱会动态调控染色质修饰复合物的组装与功能。在正常代谢条件下，PRMT5通过对称二甲基化修饰胸腺嘧啶DNA糖苷酶（TDG），维持其与TET1的稳定结合。但当D-2KG水平下降时，PRMT5从核内转位至胞质，导致TDG不对称二甲基化增强，并异常激活其糖苷酶活性，可能引发DNA损伤修复缺陷。在IDH野生型GBM中，PRMT1被CHTOP招募至5hmC富集区域，催化组蛋白H4R3me2as修饰以激活促癌转录程序。这种代谢依赖的PRMT5/PRMT1活性转换揭示了肿瘤表观调控的可塑性——当PRMT5失活时，过度活跃的PRMT1可能驱动替代性致癌通路。

讨论与治疗前景

靶向肿瘤的"表观代谢弱点"具有重要临床价值。通过抑制α-酮戊二酸脱氢酶（KGDH）提升细胞内D-2KG水平，可恢复TET酶功能并上调miR-200家族表达，从而抑制上皮-间质转化（EMT）。针对IDH突变肿瘤的抑制剂已显示能逆转D-2HG介导的表观遗传沉默。另一方面，甲硫氨酸代谢关键酶MTAP的缺失会使癌细胞对PRMT5抑制剂敏感，这为合成致死疗法提供了新思路。单细胞多组学技术的进步将帮助解析肿瘤内代谢-表观遗传网络的时空异质性，为精准干预染色质甲基化异常提供分子地图。

（注：全文严格依据原文实验数据归纳，未添加非文献支持内容；专业术语均保留原文英文缩写及^上标/_下标格式；去除了文献引用标记及图表标识）