综述：病毒战：释放工程化溶瘤病毒以智胜癌症防御

这篇综述深入探讨了溶瘤病毒疗法（OVT）的创新策略，通过基因工程改造病毒选择性靶向肿瘤细胞，重塑肿瘤微环境（TME）并激活系统性抗肿瘤免疫。文章系统梳理了OVT的机制突破（如免疫检查点抑制剂ICI联合、代谢重编程）、临床挑战（如递送效率、免疫清除）及未来方向（如载体优化、生物标志物开发），为精准肿瘤免疫治疗提供前沿视角。

　　

1 引言

溶瘤病毒（OVs）作为可编程的免疫治疗工具，通过靶向肿瘤固有缺陷（如代谢重连、抗病毒防御缺陷）实现精准治疗。从20世纪早期观察到病毒感染后肿瘤自发消退的现象，到现代基因工程病毒（如T-VEC、Onyx-015）的临床转化，OVs已从病原体蜕变为肿瘤克星。其基因组类型多样（如ssRNA、dsDNA），通过受体介导（如CAR、CD46）选择性感染肿瘤细胞，并利用非裂解或裂解方式释放病毒粒子。

2 重塑肿瘤-OV-免疫轴

TME的免疫抑制特性 paradoxically 促进OV复制，同时限制其疗效。OVs通过释放肿瘤相关抗原（TAAs）、损伤相关分子模式（DAMPs）激活树突细胞（DCs），进而招募细胞毒性T细胞（CTLs）和自然杀伤细胞（NK）。然而，PD-L1/PD-1和CTLA-4等检查点分子、Tregs和M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）构成主要屏障。解决方案包括：

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  工程化OVs：表达双特异性T细胞衔接器或IL-12等细胞因子

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  代谢干预：抑制PI3K/AKT/mTOR通路增强病毒复制

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  物理屏障突破：基质金属蛋白酶（MMPs）降解细胞外基质（ECM）

3 增强OVs的肿瘤选择性与效力

基因编辑技术：

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  定向进化：筛选高复制效率毒株（如ColoAd1）

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  启动子工程：利用hTERT或Oct4等肿瘤特异性启动子

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  miRNA调控：插入miR-21响应元件实现选择性复制

靶向癌症干细胞（CSCs）：

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  受体改造：如CD133靶向的麻疹病毒

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  自杀基因：HSV-TK联合更昔洛韦触发"旁观者效应"

4 协同策略突破TME限制

免疫代谢重编程：

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  TGF-β陷阱病毒（如AdAPT-001）联合PD-1抑制剂

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  表观遗传药物（如伏立诺他）上调病毒受体表达

物理疗法协同：

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  肿瘤治疗电场（TTFields）：破坏有丝分裂增强OV渗透

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  放疗：诱导免疫原性死亡增强抗原呈递

小分子药物组合：

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  激酶抑制剂（如索拉非尼）抑制血管生成

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  天然化合物（如姜黄素）调节免疫微环境

5 临床转化与挑战

T-VEC在黑色素瘤中展现25.2%持续缓解率，而G47Δ在胶质母细胞瘤获日本批准。但PHOCUS等III期试验的失败提示需优化患者分层（如p53突变状态）和递送方式（如干细胞载体）。

6 未来展望

下一代OVs将整合：

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  智能递送系统：纳米颗粒包裹或超声引导

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  多组学指导分类：按免疫/代谢特征匹配OV类型

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  预防性应用：MMR疫苗的免疫预防潜力

从病毒伪装策略到合成生物学改造，OVT正逐步实现从"冷肿瘤"点火器到系统免疫调节器的进化，为攻克肿瘤异质性和耐药性提供全新范式。