重组人血小板生成素通过上调c-MPL改善重型再生障碍性贫血患者造血干细胞分化及T细胞免疫稳态的研究

本研究揭示重组人血小板生成素（rhTPO）通过上调c-MPL受体表达，显著促进重型再生障碍性贫血（SAA）患者造血干细胞（HSCs）分化及CD4+T细胞/Tregs增殖，同步改善血小板生成与免疫失衡，为SAA联合治疗提供新策略。

　　

背景

重型再生障碍性贫血（SAA）是以CD8⁺T细胞异常激活导致造血干细胞（HSCs）破坏为特征的骨髓衰竭性疾病。尽管免疫抑制治疗（IST）是标准疗法，但患者常面临血小板恢复延迟和免疫失衡的挑战。重组人血小板生成素（rhTPO）虽已知能促进巨核细胞分化，但其对免疫细胞的调控机制尚不明确。

方法

研究纳入23例接受IST的SAA患者，其中14例联合rhTPO治疗。通过流式细胞术分析外周免疫细胞、HSCs及其c-MPL表达，并利用体外培养实验和SAA小鼠模型验证。

结果

rhTPO组患者血小板计数（PLT）呈上升趋势，且CD4⁺T细胞比例及CD4⁺/CD8⁺比值显著提高。关键发现包括：

1. 1.

   c-MPL表达上调：rhTPO组CD4⁺T细胞（9.3% vs 0.92%）和Tregs（10.77% vs 2.52%）的c-MPL表达显著增加，而骨髓CD34⁺细胞c-MPL表达率提升至78.29%（对照组13.13%）。

2. 2.

   免疫调节效应：体外实验中，rhTPO刺激使SAA患者骨髓单个核细胞的Tregs比例升高；小鼠模型中，rhTPO联合环孢素A（CsA）显著恢复外周Tregs水平。

3. 3.

   临床获益：rhTPO组2个月内输血脱离率达57%（对照组22%），且无血栓或骨髓纤维化等不良反应。

讨论

研究首次阐明rhTPO通过双重机制改善SAA：

• •

  造血修复：通过激活c-MPL下游JAK/STAT等通路，逆转HSCs功能抑制；

• •

  免疫稳态重建：选择性上调CD4⁺T细胞和Tregs的c-MPL表达，纠正CD4⁺/CD8⁺失衡。值得注意的是，患者内源性TPO水平虽高，但c-MPL表达不足可能是治疗瓶颈，而外源rhTPO能突破此限制。

局限与展望

当前样本量较小，且需长期随访评估免疫参数与疾病进展。未来可结合成像流式细胞术精准分析淋巴细胞c-MPL表达，并探索rhTPO对淋巴祖细胞分化的分子机制。

结论

rhTPO通过c-MPL介导的造血与免疫协同调控，为SAA提供了超越传统促血小板生成的治疗新范式，其"造血-免疫"双效作用值得临床推广。