人源化NSG-SGM3小鼠模型揭示自发性多克隆IgE产生的免疫学机制及其在过敏研究中的意义

本研究首次报道未经预处理的NSG-SGM3（NOD scid-IL2Rgnull-3/GM/SF）人源化小鼠模型能自发产生功能性人类抗体（包括IgE），并通过流式细胞术和过敏原芯片分析揭示其多克隆特性。该模型突破了传统骨髓消融（BLT）技术的限制，为研究人类B细胞成熟、IgE动态调控及被动全身过敏反应（PSA）提供了更简化的平台。

　　

3 结果

3.1 未经致敏的NSG-SGM3小鼠自发产生人类抗体

NSG-SGM3小鼠通过静脉注射人类脐带血CD34⁺造血干细胞（HSC）后，无需骨髓消融或淋巴组织植入，16周即可检测到血清中人类IgM、IgG、IgA和IgE的持续分泌。值得注意的是，IgE浓度显著高于健康非过敏人群水平（>200 ng/mL），而其他抗体亚型低于生理范围。通过过敏原芯片（ALEX²）分析发现，这些IgE具有多克隆特性，能识别小米（Pan m）、蛋黄（Gal d_yolk）等非环境暴露过敏原，浓度均<2 kUA/L。

3.2 Th2细胞因子驱动B细胞分化

血清检测显示，人源化小鼠高表达人类IL-4、IL-13等Th2细胞因子，而残留的鼠源IL-4无交叉反应性。体外实验证实，人类CD40配体（CD40L）和IL-4能特异性扩增脾细胞中CD138⁺CD27⁺浆细胞（PC）和CD20⁺CD27⁺记忆B细胞（MBC），并促进IgE分泌。相比之下，鼠源细胞因子仅引起微弱反应，表明人类B细胞分化依赖物种特异性信号。

3.3 功能性验证：IgE介导的过敏反应

抗人类IgE抗体注射可诱导剂量依赖性被动全身过敏反应（PSA），表现为体温下降和临床症状评分升高（最高达4分），而口服牛奶、酵母等致敏食物未引发反应。基底粒细胞活化试验进一步证实，人类IgE能特异性结合Fc?RI受体，但其低亲和力特性可能限制了过敏原触发的临床反应。

4 讨论

该研究揭示了NSG-SGM3模型在人类免疫研究中的独特优势：

1. 1.

   简化流程：无需骨髓消融即可支持人类HSC定植和B细胞成熟；

2. 2.

   动态监测：Th2细胞因子微环境驱动IgE类别转换的全程可追踪；

3. 3.

   临床关联：多克隆IgE的广泛特异性模拟了人类"无症状致敏"状态。

   局限性包括未明确IL-4的具体细胞来源，以及食物过敏原挑战模型的阴性结果可能反映IgE亲和力阈值效应。未来可结合单细胞测序解析B细胞受体（BCR）克隆演变，或通过转基因技术优化过敏原递呈途径。

技术亮点

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  采用CCD阻断剂（MUXF）消除交叉反应干扰

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  多重免疫分析（MSD）同步检测15种细胞因子

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  创新性使用非消融方案延长模型存活期（避免HLH/MAS并发症）

这项研究为过敏性疾病机制研究和治疗开发提供了更接近人类生理的新型动物模型。