雪蟹壳多肽通过调控钙稳态与成骨活性改善骨质疏松症的研究

本研究首次发现雪蟹壳多肽（SCSP）通过双重调控机制改善骨质疏松：显著提升骨密度（BMD）与骨小梁结构，同时重建成骨细胞（OB）/破骨细胞（OC）平衡。SCSP富含谷氨酸（Glu）、天冬氨酸（Asp）和赖氨酸（Lys），可激活细胞周期通路（如Plk1/Ccnb1），抑制炎症因子（IL-17/TLR信号），并促进运动蛋白（Myo5c/Kif20a）表达，为天然抗骨质疏松药物开发提供新策略。

　　

引言

骨质疏松症（OP）是以骨量减少和微结构退化为特征的全身性骨骼疾病，全球患者数量预计在2030-2034年达到2.632亿。当前疗法如双膦酸盐和甲状旁腺激素类似物存在副作用大、成本高等局限。甲壳类动物壳中富含的几丁质、虾青素等成分已被证实具有抗炎、抗氧化特性，但其蛋白质组分的生物活性尚未充分探索。本研究聚焦雪蟹壳多肽（SCSP），提出其可能通过调控钙沉积机制改善骨代谢。

材料与方法

SCSP从阿拉斯加雪蟹壳中提取，经酶解后获得分子量以5,000-10,000 Da为主的肽段（占比47.58%），氨基酸分析显示Glu（5.91 g/100g）、Asp（4.59 g/100g）和Lys（3.36 g/100g）含量最高。采用双侧卵巢切除（OVX）小鼠模型，分为假手术组（Sham）、模型组（OVX）及SCSP低/高剂量组（50/100 mg/kg），持续干预8周。通过Micro-CT、组织染色（H&E、Masson、TRAP）、Western blot和RNA-Seq等多维度评估骨代谢效应。体外实验以MC3T3-E1前成骨细胞和骨髓间充质干细胞（MSCs）为模型，分析SCSP（100/200 μg/mL）对成骨/成脂分化的影响。

结果

SCSP改善OVX小鼠骨形态与密度

Micro-CT显示SCSP高剂量组骨小梁数量（Tb.N）和厚度（Tb.Th）较OVX组提升2.3倍和1.8倍，骨分离度（Tb.Sp）降低67%。H&E染色证实SCSP能维持骨组织胶原纤维排列，且心、肝等主要脏器未见病理损伤。

重建OB/OC平衡

免疫组化显示SCSP使成骨标志物BMP-2和RUNX-2表达恢复至Sham组水平，同时TRAP阳性破骨细胞减少64%。Western blot证实SCSP上调RUNX-2/OSX蛋白，下调破骨相关蛋白NFATc1和CTSK。血清检测发现SCSP组尿钙排泄量（0.42±0.15 mmol/L）显著高于OVX组（0.18±0.52 mmol/L）。

双向调控细胞分化

体外实验中，SCSP使MC3T3-E1细胞矿化结节形成增加3.1倍，ALP活性提升2.5倍，同时成脂标志物PPARγ表达下降58%。RNA-Seq揭示SCSP通过FoxO通路调控细胞周期基因（Ccnb1/Plk1），抑制IL-17/TLR炎症信号（Ccl2/Il17re），并激活运动蛋白基因（Myo5c/Kif20a）。

讨论

SCSP的独特优势在于其多靶点作用：

1. 1.

   氨基酸代谢：高含量Glu支持破骨细胞能量代谢，而Lys促进胶原交联；

2. 2.

   通路调控：通过Plk1延缓成骨细胞衰老，经Myo5c优化细胞骨架运输；

3. 3.

   安全性：口服给药无脏器毒性，且成本低于现有生物制剂。

未来研究可优化SCSP酶解工艺以提高生物利用度，并探索其对绝经后OP患者的临床转化潜力。