综述：放射性碘难治性分化型甲状腺癌的高危因素、分子特征及临床管理

这篇综述系统阐述了放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）的流行病学特征、高危预测因子（如BRAFV600E/TERT突变）、分子机制（MAPK/PI3K/AMPK通路失调导致钠碘同向转运体NIS功能障碍）及临床治疗进展（靶向药物如乐伐替尼/Lenvatinib和瑞派替尼/Pralsetinib的应用），为早期干预和精准治疗提供理论依据。

　　

高危因素与分子特征

放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）占分化型甲状腺癌（DTC）病例的10%，其10年生存率仅10%。高危因素包括：

1. 1.

   基因突变：BRAF^V600E（59.7% RAIR病例）、TERT启动子突变（43.9%）显著降低NIS表达；RAS突变通过MAPK通路抑制甲状腺分化标志物（TG/TPO）。

2. 2.

   临床病理特征：甲状腺外扩展（ETE）、高细胞亚型PTC及淋巴结转移（≥4个）是独立预测因子。

3. 3.

   血清标志物：甲状腺球蛋白（TG）下降<25.3%预示RAIR风险，细胞角蛋白19片段（Cyfra21.1）在转移病例中显著升高。

分子机制与药物诱导

核心机制为NIS表达或功能受损：

• •

  MAPK通路：BRAF^V600E通过启动子去乙酰化沉默NIS基因。

• •

  AMPK通路：糖尿病药物二甲双胍（Metformin）和白血病药尼洛替尼（Nilotinib）意外激活AMPK，加速NIS降解。

• •

  糖基化障碍：cAMP依赖的NIS糖基化被衣霉素抑制后，碘摄取降低70%。

临床治疗进展

1. 1.

   靶向药物：

   • •

     乐伐替尼（Lenvatinib）延长无进展生存期（PFS）至18.3个月，但65岁以上患者才显示总生存（OS）获益。

   • •

     RET抑制剂普拉替尼（Pralsetinib）对融合阳性患者客观缓解率（ORR）达90.9%。

2. 2.

   再分化疗法：达拉非尼（Dabrafenib）+曲美替尼（Trametinib）联合使38%患者恢复碘摄取。

挑战与展望

现有药物存在高血压（发生率34.8%）、唾液腺功能障碍等副作用。未来需开发特异性NIS激活剂，并探索AMPK通路抑制剂（如化合物C）的临床转化潜力。