综述：揭示胶质瘤免疫逃逸的表观遗传驱动因素：机制与治疗意义

这篇综述系统阐述了表观遗传调控（DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA）在胶质瘤免疫逃逸中的核心作用，揭示了肿瘤相关抗原沉默、促炎因子失调和PD-L1动态调控三大机制，并探讨了表观遗传疗法（DNMTi/HDACi/EZH2i）联合免疫治疗（CAR-T/ICI）的转化潜力，为克服胶质瘤治疗耐药性提供了新视角。

　　

胶质瘤发展与进展中的表观遗传学

胶质瘤作为中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，其异质性和治疗抵抗性与表观遗传调控密切相关。IDH突变导致代谢物2-HG积累，通过抑制α-KG依赖的酶活性引发全基因组DNA超甲基化（G-CIMP表型），形成独特的分子亚型分类标志。组蛋白修饰如H3K27me3和H3K27ac通过PRC2复合物调控免疫检查点PD-L1表达，而非编码RNA（如miR-155、lncRNA CASC9）通过m⁶A修饰影响糖代谢和免疫抑制微环境。胶质瘤干细胞（GSCs）的干性维持也依赖于表观遗传重编程，如超级增强子激活致癌基因ELOVL2和KLHDC8A的表达。

表观遗传调控介导的胶质瘤免疫逃逸

胶质瘤通过三重机制逃避免疫监视：

1. 1.

   抗原呈递缺陷：DNMT和HDAC介导的MHC-I及抗原加工相关转运体（TAP1/2）沉默，阻碍T细胞识别。IDH突变通过G-CIMP抑制干扰素通路，而H3.3-G34R突变则通过结合ZMYND8蛋白抑制MHC-II表达。

2. 2.

   细胞因子分泌失调：mIDH1上调G-CSF重塑髓系细胞，PRC2依赖的染色质沉默抑制免疫刺激因子分泌。代谢重编程（如乳酸堆积）通过酸化TME抑制T细胞功能。

3. 3.

   PD-L1动态调控：启动子甲基化、HDAC6去乙酰化及miRNA（如miR-34a靶向PD-L1）共同调控免疫检查点。IDH野生型胶质瘤中PD-L1高表达与不良预后相关。

临床转化：挑战与机遇

表观遗传药物在临床试验中展现潜力但面临瓶颈：

• •

  靶向突变IDH：Vorasidenib抑制2-HG合成，逆转DNA超甲基化并增强T细胞浸润。

• •

  表观遗传药物组合：EZH2抑制剂他泽司他联合CAR-T可逆转T细胞耗竭表观遗传记忆；低剂量DNMTi（地西他滨）通过去甲基化恢复内源性逆转录病毒表达，激活先天免疫。

• •

  工程化治疗策略：锌离子载体复合水凝胶（imGEL）增强药物递送，溶瘤病毒（如PVSRIPO）靶向CD155触发免疫应答。

未来方向

单细胞表观组学将解析CAR-T耗竭轨迹与肿瘤异质性的时空关联，而生物标志物（如DNMT3A缺失特征、B7-H3表达）有望指导个性化联合治疗。突破血脑屏障和克服免疫抑制微环境仍是实现临床转化的关键挑战。