人源iPSC衍生的单核吞噬细胞通过改善海马苔藓细胞健康和逆转血清淀粉样蛋白水平延缓衰老及阿尔茨海默病认知衰退

本研究突破性地利用人诱导多能干细胞（iPSC）分化的单核吞噬细胞（iMPs），通过静脉注射显著改善衰老和阿尔茨海默病（AD）模型小鼠的认知功能。iMPs通过重塑海马苔藓细胞转录组、降低神经炎症标志物（如CD68、LAMP1）和逆转衰老相关血清淀粉样蛋白（SAA2/SAP）水平，证实其具有双重神经保护机制。该研究为个体化治疗年龄相关认知衰退提供了全新策略。

　　

引言：衰老与神经退行性疾病的免疫治疗新策略

随着老龄化加剧，认知衰退成为健康衰老和阿尔茨海默病（AD）的核心问题。AD以β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积和神经元丢失为特征，而神经炎症尤其是小胶质细胞功能障碍被认为是疾病进展的关键驱动因素。既往研究表明年轻血浆或骨髓移植具有神经保护作用，但存在来源限制和侵入性等问题。本研究创新性地利用诱导多能干细胞（iPSC）技术生成单核吞噬细胞（iMPs），探索其在衰老和AD中的治疗潜力。

iMPs的制备与表征

研究采用83i iPSC系，通过14天四阶段细胞因子诱导分化获得iMPs。流式细胞术显示90.9%的iMPs表达成熟髓系标志物CD11b，且高表达单核吞噬细胞特异性标志物CD14、CD16和CD11c，而干细胞标志物TRA-1-60和CD34表达极低。免疫荧光证实iMPs具有吞噬荧光标记微球的能力，且表达单核/巨噬细胞标志物CD68和CD11c，但小胶质细胞标志物IBA1和P2ry12表达较低。细胞可稳定传代至15周，为长期治疗提供可能。

衰老模型中的认知改善

在免疫缺陷型NSG衰老小鼠（11-12月龄）中，静脉注射iMPs（每次5×10⁵细胞，每3天1次，共8次）显著改善海马依赖性认知任务。雄性衰老小鼠在自发交替行为（SAB）和 novel object location（NOL）任务中表现接近年轻小鼠水平，而 novel object recognition（NOR）任务未见显著差异，提示iMPs特异性改善空间记忆而非识别记忆。值得注意的是，iMPs治疗后衰老小鼠海马苔藓细胞标志物GluR2/3表达恢复至年轻水平，且神经元数量（NeuN+细胞）在齿状回门区显著增加。

神经健康的分子机制

单核RNA测序（snRNA-seq）揭示iMPs特异性恢复衰老小鼠海马中两个苔藓细胞亚群（亚群5和10），这些细胞高表达突触可塑性相关基因（如Kcnma1、Robo1、Fgf13）。基因本体（GO）分析显示这些亚群富集于"海马苔藓纤维-CA3突触"和"长期突触增强"等通路。机器学习模型预测iMPs使9种海马细胞类型的转录组年龄显著"年轻化"，包括抑制性神经元、篮状细胞和A1型星形胶质细胞。

外周-中枢互作与血清淀粉样蛋白调控

尽管iMPs主要滞留于肺、肾等外周器官，血浆蛋白质组学发现其显著降低衰老相关的血清淀粉样蛋白SAA2和SAP水平。体外实验证实iMP条件培养基可保护iPSC衍生小胶质细胞（iMGL）免受SAA2/SAP诱导的细胞凋亡。值得注意的是，SAA2水平与NOL任务表现呈显著负相关（R=-0.345），提示血清淀粉样蛋白可能是认知衰退的关键介质。

AD模型的治疗潜力

在5xFAD小鼠中，iMPs早期干预（4月龄）改善NOR表现，晚期干预（9月龄）改善NOL表现，且显著增加衰老5xFAD小鼠海马GluR2/3+苔藓细胞数量和小胶质细胞分支长度。尽管Aβ斑块负荷未改变，但iMPs可能通过调节可溶性Aβ42/Aβ40比例发挥保护作用。

临床转化前景

该研究首次证明iPSC衍生的iMPs可通过外周给药发挥中枢神经保护作用，其多重机制包括：1）重塑海马苔藓细胞转录网络；2）降低促炎性血清淀粉样蛋白；3）改善小胶质细胞稳态。相比间充质干细胞（MSC）疗法，iMPs具有自体化、可规模化等优势，为年龄相关认知障碍提供了极具前景的个体化治疗策略。未来研究需进一步明确最佳给药窗口期和长期安全性。