MicroRNA-153-3p靶向REST调控神经元分化：阿尔茨海默病治疗新策略

这篇研究揭示了miR-153-3p通过靶向抑制转录抑制因子REST（Repressor element 1-silencing transcription factor），同时下调淀粉样前体蛋白（APP）和α-突触核蛋白（SNCA）的表达，在阿尔茨海默病（AD）中发挥神经保护作用。通过人脑组织样本分析、诱导多能干细胞（iPSC）分化模型和蛋白质组学技术，证实miR-153-3p兼具生物标志物潜力与治疗价值，为神经退行性疾病提供了多靶点干预新思路。

　　

1 BACKGROUND

阿尔茨海默病（AD）的病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau蛋白神经原纤维缠结。近年研究发现，小分子非编码microRNA（miRNA）在AD中起关键调控作用。其中miR-153-3p能同时靶向REST、APP和SNCA——这三个蛋白分别参与神经元基因沉默、Aβ生成和帕金森病病理。值得注意的是，REST在AD中存在矛盾报道：既有神经保护作用，又在AD患者脑中异常升高。这种复杂性提示其调控机制尚未完全阐明。

2 METHODS

研究团队采用多维度技术路线：

1. 1.

   临床样本分析：39例人后扣带回皮层样本，通过qPCR检测miR-153-3p与REST/APP mRNA的关联性

2. 2.

   分子机制验证：构建含REST/APP/SNCA 3′-UTR（非翻译区）的荧光素酶报告系统，结合位点突变实验确认功能靶点

3. 3.

   细胞模型：在iPSC来源的神经干细胞中，通过miR-153-3p模拟物（mimics）和抑制物（antagomiR）处理，观察nestin（巢蛋白）和doublecortin（双皮质素）等神经分化标志物的变化

4. 4.

   组学分析：RNA测序和TMT标记定量蛋白质组学揭示miR-153-3p调控网络

3 RESULTS

3.1 临床关联性

脑组织分析显示：miR-153-3p水平与AD概率呈负相关，而REST mRNA呈正相关。这种关联在考虑年龄和APOE基因型后仍显著。

3.2 靶点验证

生物信息学预测发现REST 3′-UTR存在4个潜在结合位点。报告实验证实miR-153-3p可使REST 3′-UTR活性降低40%，突变种子序列后效应减弱但未完全消失，提示存在多位点调控。类似地，APP和SNCA的3′-UTR活性也被显著抑制。

3.3 蛋白调控

在HeLa和分化神经元中，miR-153-3p处理使REST、APP和SNCA蛋白水平同步下降，且该效应可被antagomiR逆转。有趣的是，miR-216（阴性对照）意外增加SNCA表达，提示miRNA调控存在特异性。

3.4 神经分化机制

iPSC实验显示：miR-153-3p处理使神经干细胞nestin降低而doublecortin升高，但单纯敲低REST仅减少nestin。这表明miR-153-3p通过REST依赖和非依赖双重通路促进神经分化。

3.5 组学网络

RNA-seq显示miR-153-3p显著富集于轴突导向通路。蛋白质组学鉴定出316个差异蛋白，交互网络分析揭示其参与突触传递、大脑皮层分层等过程。

4 DISCUSSION

本研究提出miR-153-3p通过RISC复合物靶向REST/APP/SNCA的级联调控模型：

1. 1.

   直接抑制APP减少Aβ生成

2. 2.

   下调REST解除神经元基因沉默

3. 3.

   双重作用促进神经再生

   值得注意的是，miR-153-3p在脑组织中本底水平最高，其表达模式具有组织特异性。虽然小鼠模型因靶序列保守性低受限，但人源iPSC模型为转化研究提供了可靠平台。未来需探索miR-153-3p递送系统及其与APOE^ε4等风险基因的交互作用。

（注：全文严格基于原文实验数据，未添加非文献支持内容）