MRI可见血管周围间隙改变在常染色体显性阿尔茨海默病中早于痴呆诊断18年出现

这篇开创性研究揭示了常染色体显性阿尔茨海默病（ADAD）患者早在预期痴呆诊断前18年即出现脑白质和基底节区的血管周围间隙（PVS）数量减少与直径增大。通过自动化MRI分析技术，研究者发现PVS改变与脑脊液Aβ42和tau蛋白变化轨迹同步，提示血管周围变化可能是AD原发性病理的关键组成部分。该发现为AD早期诊断提供了新型影像标志物。

　　

背景与方法

常染色体显性阿尔茨海默病（ADAD）作为由APP、PSEN1/2基因突变导致的遗传性AD亚型，为研究AD病理机制提供了独特模型。研究团队采用横断面设计，对96名未痴呆个体（62名突变携带者）进行3T MRI扫描，通过Frangi滤波算法全自动量化白质（WM）和基底节（BG）区域的PVS数量分数（单位体积PVS数量）和平均直径。所有分析均校正心血管风险因素，并采用线性混合模型评估组间差异。

核心发现

突变携带者展现出显著病理特征：

1. 1.

   空间特征：WM整体PVS数量分数降低33%（p=0.00013），其中额叶、顶叶和颞叶尤为显著；BG区域PVS数量减少1.5倍（p=0.0011）。同时BG区PVS直径增大5.5%（p=0.021），颞叶WM区直径增加显著。

2. 2.

   时间轨迹：PVS数量减少最早出现于预期痴呆诊断前18年（BG）和17年（WM），而直径增大始于前15年。这种变化模式与Bateman等报道的脑脊液Aβ₄₂下降和tau蛋白升高时序高度吻合。

3. 3.

   特异性验证：PVS改变独立于心血管风险评分（p>0.18），且在相对年轻群体（中位年龄33岁）中显现，强烈提示其AD特异性。

机制探讨

研究提出三重病理假说：

• •

  血管功能障碍假说：PVS数量减少可能反映小血管病理导致的脑血流灌注下降，这与ADAD尸检发现的脑淀粉样血管病（CAA）高发生率相呼应。

• •

  类淋巴清除障碍：Aβ在PVS内沉积可能阻碍类淋巴系统清除功能，形成"数量减少-残余PVS代偿性扩张"的恶性循环。

• •

  神经炎症参与：PVS直径扩大时间点与脑脊液sTREM2（小胶质细胞激活标志物）升高阶段重叠，提示神经炎症可能加剧PVS结构改变。

临床价值

该研究首次在体证实PVS可作为ADAD极早期生物标志物，其检测仅需常规T1加权MRI序列，具有三大转化医学优势：

1. 1.

   时间窗优势：比临床症状早18年预警，为干预提供黄金窗口期。

2. 2.

   空间特异性：颞叶PVS改变与AD典型病理沉积区高度重叠。

3. 3.

   技术普适性：自动化分析方法（ICC≥0.8）适于临床推广。

未来展望

作者建议三个研究方向：

1. 1.

   纵向验证PVS与Aβ-PET的空间共定位特征

2. 2.

   探索PSEN1与APP突变亚型的PVS差异机制

3. 3.

   开发靶向PVS的干预策略如聚焦超声开放血脑屏障

这项研究从根本上改变了对AD血管病理的认知框架，将PVS从传统的血管风险标志物重新定义为AD核心病理的关键参与者。其发现为理解AD"双通路病理"（淀粉样蛋白沉积与血管功能障碍的相互作用）提供了重要证据链。