血管紧张素II通过CHK1 S280磷酸化激活JAK1-STAT通路驱动心肌重构的机制研究

来自国内的研究团队针对高血压性心衰的核心病理过程——心肌重构展开研究，发现血管紧张素II（Ang II）特异性激活心肌细胞中检查点激酶1（CHK1）的S280位点磷酸化，通过直接磷酸化JAK1激活JAK1-STAT3信号通路。采用CHK1抑制剂CCT245737和JAK1抑制剂upadacitinib可逆转小鼠模型的心肌重构，为靶向CHK1的治疗策略提供新依据。

　　

在探索高血压引发心脏病变的分子机制时，这项研究揭示了令人振奋的新发现：血管紧张素II（Ang II）会像精准的分子开关一样，特异性触发心肌细胞中检查点激酶1（CHK1）第280位丝氨酸（S²⁸⁰）的磷酸化——有趣的是，这个位点的激活完全独立于传统DNA损伤应答中常见的S³⁴⁵位点。

通过精妙的共免疫沉淀-质谱联用技术（Co-IP/MS），研究者捕捉到CHK1与JAK1这对意想不到的分子舞伴。当Ang II刺激时，磷酸化的CHK1会直接给JAK1"贴上"磷酸化标签，从而激活整个JAK1-STAT3信号交响乐团。实验中使用两种精密的分子工具——模拟磷酸化的CHK1 S²⁸⁰E突变体和失去活性的S²⁸⁰A突变体，如同分子探针般证实了这个机制的关键性。

更引人注目的是，在活体小鼠和新生大鼠心肌细胞（NRCMs）模型中，靶向这个通路的两种抑制剂——CHK1抑制剂CCT245737和类风湿关节炎药物upadacitinib（JAK1抑制剂），都展现出逆转心肌肥厚和功能异常的显著效果。这些发现不仅为理解病理性心肌重构打开新视角，更提示CHK1可能成为治疗高血压性心衰的"双料靶点"——既能调控细胞周期，又能干预炎症信号通路。