甲状腺激素受体α通过IP3R1介导的MAM钙转运调控骨骼肌衰老性萎缩的机制研究

这篇研究揭示了甲状腺激素受体α（TRα）在骨骼肌衰老中的关键作用。通过整合ChIP-seq和RNA-seq分析，发现TRα下调会激活肌醇1,4,5-三磷酸受体1（IP3R1）转录，促进线粒体相关内质网膜（MAM）的钙（Ca2+）转运，导致线粒体钙超载和细胞凋亡，最终加剧骨骼肌萎缩。研究为衰老相关肌少症（sarcopenia）提供了新的治疗靶点。

　　

引言

骨骼肌衰老性萎缩（sarcopenia）是与年龄相关的进行性肌肉质量和功能下降的疾病，严重影响老年人生活质量。研究表明，衰老过程中甲状腺激素（TH）水平的变化与骨骼肌萎缩密切相关。甲状腺激素受体α（TRα）是骨骼肌中TH的主要受体，但其在衰老过程中的具体作用机制尚不清楚。

IP3R1是TRα调控衰老骨骼肌线粒体钙内流的潜在靶点

通过染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）和RNA测序（RNA-seq）分析，研究发现TRα在衰老骨骼肌中表达下调，而其靶基因IP3R1的表达显著上调。IP3R1是调控内质网钙释放的关键蛋白，其上调可能导致线粒体钙（Ca²⁺）内流增加。实验证实，衰老小鼠骨骼肌中IP3R1蛋白和mRNA水平显著升高，而TRα表达降低，提示TRα下调可能通过激活IP3R1介导的钙内流参与骨骼肌衰老。

IP3R1介导的MAM形成和线粒体钙超载在衰老骨骼肌中增加

IP3R1与葡萄糖调节蛋白75（Grp75）和电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）形成复合物，促进MAM的钙转运。透射电镜（TEM）显示，衰老小鼠骨骼肌中MAM覆盖率和厚度异常增加，IP3R1/Grp75/VDAC1复合物的相互作用增强。线粒体钙超载导致活性氧（ROS）水平升高、线粒体膜电位（MMP）下降和细胞色素C（CytC）释放，最终激活线粒体凋亡通路。

TRα敲除小鼠骨骼肌中IP3R1介导的MAM形成和线粒体功能障碍

骨骼肌特异性TRα敲除（SKT）小鼠表现出肌肉萎缩和肌纤维横截面积减小。SKT小鼠骨骼肌中IP3R1表达上调，MAM数量增加，线粒体钙超载和凋亡标志物（如BAX/Bcl-2和cleaved-caspase3）水平升高。此外，PI3K/Akt信号通路激活可能通过上调抗凋亡因子Bcl-2部分抵消凋亡效应。

TRα敲低通过激活IP3R1转录诱导肌母细胞线粒体钙超载

在C2C12肌母细胞中，TRα敲低导致IP3R1表达上调，MAM钙转运增强，线粒体钙超载和功能障碍。使用IP3R1抑制剂2-氨基乙氧基二苯硼酸酯（2APB）可逆转这些效应。ChIP-qPCR证实TRα直接结合IP3R1启动子并负调控其转录。

恢复TRα表达改善衰老肌母细胞中MAM介导的线粒体钙超载

在D-半乳糖（D-gal）诱导的衰老C2C12细胞中，TRα过表达抑制IP3R1上调，减少MAM钙转运，改善线粒体钙超载和凋亡。这表明TRα/IP3R1通路是干预骨骼肌衰老的潜在靶点。

讨论与结论

本研究首次阐明TRα通过调控IP3R1介导的MAM钙转运参与骨骼肌衰老的机制。TRα下调导致IP3R1转录激活，加剧线粒体钙超载和凋亡，最终引发骨骼肌萎缩。这一发现为衰老相关肌少症的治疗提供了新思路，TRα激动剂或IP3R1抑制剂可能成为未来干预策略。