COL1A1通过PI3K/Akt通路调控EMT驱动肾透明细胞癌进展的机制研究

本研究针对肾透明细胞癌(KIRC)的高侵袭性和不良预后问题，揭示了COL1A1通过激活PI3K/Akt信号通路促进上皮-间质转化(EMT)的关键机制。研究人员通过生物信息学分析、体外实验和裸鼠移植瘤模型，证实COL1A1的高表达与KIRC患者不良预后显著相关，其敲除可抑制肿瘤增殖、迁移和侵袭，并降低干细胞标志物OCT4/SOX2表达。该发现为KIRC的靶向治疗提供了新策略，具有重要临床转化价值。

　　

肾细胞癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其中透明细胞肾细胞癌(clear cell renal cell carcinoma, KIRC)占所有肾癌病例的75%-80%。尽管早期KIRC可通过手术治愈，但约三分之一患者会出现复发和转移，导致治疗失败。目前针对晚期KIRC的治疗主要依赖靶向治疗和免疫治疗，但疗效有限且易产生耐药性。因此，深入探索KIRC进展的分子机制，寻找新的预后标志物和治疗靶点，成为当前研究的迫切需求。

在这项发表于《Cancer Cell International》的研究中，Hainan Zhao和Ermin Wang团队将目光聚焦于胶原蛋白家族成员COL1A1。已有研究表明，COL1A1在多种肿瘤中异常高表达，并通过调节细胞外基质(extracellular matrix, ECM)重塑和上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)促进肿瘤转移。然而，COL1A1在KIRC中的具体作用机制尚不明确。为此，研究人员开展了一项整合生物信息学分析、体外实验和动物模型的多层次研究。

研究采用TCGA-KIRC、GSE40435和GSE105261数据集进行差异表达分析和加权基因共表达网络分析(WGCNA)，结合LASSO回归筛选关键基因。体外实验使用786-O和A498肾癌细胞系，通过shRNA敲除COL1A1，采用CCK-8、EdU、Transwell等技术评估细胞表型变化。动物实验建立裸鼠移植瘤模型验证体内效果。分子机制研究通过Western blot、qRT-PCR等技术检测EMT标志物和PI3K/Akt通路蛋白表达。

COL1A1在KIRC中高表达且与不良预后相关

生物信息学分析显示，COL1A1在KIRC组织中显著高表达，且与高级别病理分期、淋巴结转移等不良临床特征正相关。生存分析证实，COL1A1高表达患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)显著缩短。单细胞测序分析发现COL1A1主要在肿瘤干细胞中富集，提示其可能参与肿瘤干性维持。

COL1A1敲除抑制KIRC细胞恶性表型

体外实验表明，COL1A1敲除显著抑制786-O和A498细胞的增殖、迁移和侵袭能力。EdU实验显示细胞增殖速率下降，细胞周期阻滞于G1期。同时，干细胞标志物OCT4和SOX2表达水平明显降低，提示COL1A1可能参与维持肿瘤干细胞特性。

COL1A1通过PI3K/Akt通路调控EMT进程

机制研究发现，COL1A1表达与EMT标志物E-cadherin负相关，与N-cadherin、Vimentin等正相关。Western blot证实COL1A1敲除后上皮标志物E-cadherin上调，间质标志物N-cadherin、Vimentin及转录因子Snail下调。进一步实验显示COL1A1敲除降低PI3K和Akt磷酸化水平，而PI3K/Akt通路激动剂740 Y-P可部分逆转这些变化，证实COL1A1通过激活PI3K/Akt通路促进EMT。

动物实验验证COL1A1的促瘤作用

裸鼠移植瘤实验显示，COL1A1敲除组肿瘤体积和重量显著减小。免疫组化分析显示肿瘤组织中p-PI3K、p-Akt和增殖标志物Ki67表达降低，EMT进程受阻，与体外实验结果一致。

这项研究系统阐明了COL1A1在KIRC中的促癌机制：COL1A1通过激活PI3K/Akt信号通路，诱导EMT进程并增强肿瘤干细胞特性，从而促进KIRC的恶性进展。该发现不仅为KIRC的预后评估提供了新的分子标志物，更重要的是揭示了靶向COL1A1/PI3K/Akt轴的治疗潜力。研究人员特别指出，已有研究显示天然化合物halofuginone可通过抑制COL1A1产生增强化疗敏感性，这为开发针对KIRC的新型靶向药物提供了重要线索。未来研究可进一步探索COL1A1与肿瘤微环境中免疫细胞及其他基质成分的相互作用，为联合治疗策略的开发奠定基础。