综述：表观遗传机制调控肺癌顺铂耐药性

这篇综述系统阐述了表观遗传（Epigenetics）机制（DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA）在肺癌顺铂（Cisplatin）耐药中的作用，揭示了关键靶点如EZH2/H3K27me3、miR-145-5p/ABCC1通路和HOXA11-AS等，为逆转耐药提供了新策略（如DNMT抑制剂联合化疗）。

　　

引言

肺癌作为全球致死率最高的恶性肿瘤之一，其治疗面临顺铂耐药这一重大挑战。顺铂通过形成DNA加合物触发细胞凋亡，但耐药机制涉及DNA修复增强、药物外排泵激活等多重因素。近年研究发现，表观遗传调控在耐药中扮演核心角色，包括DNA甲基化沉默抑癌基因、非编码RNA调控关键通路等。

顺铂抗癌机制与耐药性

顺铂（cis-diamminedichloroplatinum(II)）的平面结构使其能与DNA鸟嘌呤结合形成链内交联，导致DNA损伤并激活p53/ATR通路诱导凋亡。耐药机制包括：

1. 1.

   DNA修复增强：核苷酸切除修复（NER）通路过度激活（如ERCC1过表达）可清除顺铂-DNA加合物；

2. 2.

   药物转运异常：铜转运蛋白CTR1下调减少药物摄取，ABC转运体（如ABCC1）外排增加；

3. 3.

   凋亡逃逸：抗凋亡蛋白Bcl-2上调或促凋亡因子PUMA表观沉默。

表观遗传调控与耐药

DNA甲基化

启动子区高甲基化导致抑癌基因沉默：

• •

  NNT（线粒体烟酰胺核苷酸转氢酶）甲基化后通过自噬抑制凋亡；

• •

  HOXA11甲基化驱动其反义链HOXA11-AS过表达，促进上皮-间质转化（EMT）。甲基转移酶抑制剂（如5-Aza-dC）可逆转耐药。

非编码RNA

1. 1.

   miRNA：miR-155通过抑制TP53促耐药，而miR-204通过CAV1/AKT/Bad通路增敏；

2. 2.

   lncRNA：MALAT1通过STAT3上调MRP1/MDR1，UCA1增强ERCC1介导的DNA修复；

3. 3.

   circRNA：circPVT1作为miR-145-5p“海绵”激活ABCC1，促进药物外排。

组蛋白修饰

• •

  EZH2催化H3K27me³沉默PUMA等凋亡基因；

• •

  HDAC3介导PD-L1启动子区组蛋白去乙酰化，促进免疫逃逸。

临床转化挑战

表观药物如地西他滨（DNMTi）和伏立诺他（HDACi）在临床试验中显示增效潜力，但存在骨髓抑制等毒性。KRAS突变通过ALKBH5-m⁶A-DDB2轴激活NER通路，提示需联合靶向治疗。

结论

表观遗传编辑（如CRISPR/dCas9-TET1）和液体活检（监测circPVT1/miR-29c）为克服耐药提供新方向，但需解决肿瘤异质性和靶向递送问题。