ACKR1(DARC)与c-Myc-ALDH1干细胞环路在乳腺癌微环境调控中的协同作用及临床意义研究

本研究聚焦非典型趋化因子受体ACKR1/DARC与关键分子标志物(c-MYC、ALDH1、CHEK2)在乳腺癌中的互作机制，通过TCGA数据挖掘和免疫组化验证，首次揭示ACKR1通过激活c-Myc-ALDH1干细胞通路促进肿瘤进展的分子机制，为三阴性乳腺癌的精准治疗提供新靶点。研究发现ACKR1高表达与不良预后显著相关，其与CCL8的协同作用可能重塑肿瘤微环境，研究成果发表于《Discover Oncology》。

　　

在乳腺癌研究领域，肿瘤微环境(TME)的复杂调控网络一直是科学家们探索的重点。非典型趋化因子受体ACKR1（又称DARC）最初因与疟疾感染相关而被认知，但近年研究发现其在多种癌症中呈现矛盾作用——既能抑制肿瘤生长又可能促进转移。这种"双面性"在乳腺癌中尤为突出，特别是在三阴性乳腺癌(TNBC)这种最具侵袭性的亚型中。更引人注目的是，非洲裔女性由于携带Duffy-null基因变异导致的ACKR1表达缺失，其乳腺癌预后显著差于其他族群，这提示ACKR1可能是连接遗传背景与肿瘤生物学行为的关键分子。

为破解ACKR1在乳腺癌中的复杂作用机制，来自印度全印医学科学院的Joyeeta Talukdar等研究者开展了一项多维度研究。团队通过整合TCGA数据库的组学分析和临床样本免疫组化验证，首次系统阐明了ACKR1通过调控c-Myc-ALDH1干细胞环路影响乳腺癌进展的全新机制。研究发现，ACKR1的高表达不仅与肿瘤干细胞标志物ALDH1呈显著正相关，还能通过AP-1转录因子激活c-Myc启动子，形成促癌的正反馈循环。这一发现为理解TNBC的高侵袭性提供了新的理论框架。

研究采用的关键技术包括：TCGA乳腺癌数据的差异表达与生存分析、Spearman/Pearson相关性检验、Kaplan-Meier预后模型构建，以及临床样本的免疫组化验证（样本来源于全印医学科学院病理科存档的FFPE组织）。特别值得注意的是，研究者开发了基于ImageJ的定量分析方法，实现了对DARC、c-MYC等关键蛋白的标准化评分。

ACKR1和异构体在乳腺癌中的表达

研究发现ACKR1-001和ACKR1-002是乳腺癌中的主要异构体，在TNBC中表达尤为显著。与正常组织相比，乳腺癌组织中ACKR1表达量呈现3.5倍下调，且随着临床分期进展表达持续降低，但在晚期患者中保留较高表达者却显示更好预后，暗示其可能具有分期依赖的双重作用。

与肿瘤抑制基因的相关性

ACKR1与TP53、CHEK2等抑癌基因呈现显著负相关。通过三种统计方法验证，ACKR1与CHEK2的Spearman相关系数达-0.29，提示其可能通过削弱DNA损伤应答通路促进基因组不稳定性。

与c-MYC和干细胞相关通路的关联

最具突破性的发现是ACKR1与c-MYC(R=0.23)和ALDH1(R=0.65)的正相关性。生物信息学分析显示c-MYC启动子区存在高度保守的AP-1结合位点，这可能是ACKR1下游信号调控c-Myc表达的关键节点。

ACKR1激活c-Myc-ALDH1干细胞环路

免疫组化证实DARC高表达的肿瘤同时伴有c-MYC和ALDH1的上调。特别在复发患者中，这种共表达模式更为明显，说明该通路可能与治疗抵抗相关。

对TME活化的影响

研究发现CCL8在TNBC基质中异常高表达，且与DARC水平呈正比。这种趋化因子的空间分布特征提示ACKR1可能通过"化学引诱剂陷阱"机制重塑免疫微环境。

对患者生存的影响

生存分析显示ACKR1高表达患者死亡风险增加30%，但在IV期患者中却呈现保护作用，这种分期特异性效应暗示临床应用中需精准分层。

这项研究的重要意义在于首次系统描绘了ACKR1在乳腺癌中的多层面作用：既是抑癌基因的负调节因子，又是干细胞通路的上游激活剂。特别在印度人群中，ACKR1的遗传变异可能解释部分乳腺癌的种族差异。研究者提出的"ACKR1-c-Myc-ALDH1"调控轴为TNBC的靶向治疗提供了新思路，同时强调未来需开发分期特异的治疗策略。该成果不仅深化了对乳腺癌微环境认知，也为个体化诊疗的生物标志物开发奠定基础。