基于机器学习构建PANoptosis相关特征模型提升肺腺癌患者预后预测及免疫治疗响应评估的研究

本研究针对肺腺癌(LUAD)预后标志物缺乏的临床难题，通过整合101种机器学习算法组合，构建了PANoptosis相关特征(PRS)模型。研究鉴定出两种分子亚型，发现低PRS组患者具有更佳生存率、更高免疫细胞浸润和更好免疫治疗响应，同时筛选出7种潜在治疗药物和关键靶点TRPA1。该成果为LUAD精准分型和个体化治疗提供了新思路。

　　

肺腺癌作为非小细胞肺癌的主要亚型，其治疗面临严峻挑战。尽管手术、放疗和靶向治疗等手段不断进步，患者5年生存率仍不足20%。近年来，程序性细胞死亡(PCD)在肿瘤免疫调控中的作用备受关注，特别是新发现的PANoptosis——一种同时协调细胞焦亡(pyroptosis)、凋亡(apoptosis)和坏死性凋亡(necroptosis)的死亡模式。然而，这种新型死亡方式在肺腺癌中的临床意义尚属空白。Ziqiao Fu等研究团队在《Discover Oncology》发表的研究，通过多组学整合分析填补了这一空白。

研究团队采用TCGA数据库502例LUAD样本和两个GEO验证队列，运用ConsensusClusterPlus进行分子分型，WGCNA筛选关键模块基因，并创新性地采用101种机器学习算法组合构建预后模型。主要技术路线包括：基于66个PANoptosis调控因子的分子分型鉴定、黄色模块基因的WGCNA网络分析、10种机器学习算法的101种组合优化、免疫浸润的六算法评估（CIBERSORT/EPIC/XCELL等）、GDSC数据库药物敏感性预测以及CCLE细胞系靶点筛选。

分子分型与特征构建

通过共识聚类将患者分为C1/C2两种亚型，PCA分析证实分型可靠性。WGCNA鉴定的黄色模块789个基因中，89个预后相关基因进入模型构建。经过101种算法组合比较，最终选择Ridge算法建立的PANoptosis相关特征(PRS)在三个独立队列中均显示优异预测性能。高风险组患者具有更短生存期、更高临床分期和更多男性比例。

免疫微环境特征

六种算法一致显示低PRS组具有更活跃的免疫浸润，特别是CD4⁺T细胞和B细胞。TIDE分析揭示低PRS组免疫治疗响应率更高，其免疫逃逸评分显著低于高风险组。GSEA分析发现高风险组富集DNA修复通路（同源重组/错配修复等），而低风险组富集Th17分化等免疫相关通路。

基因组变异格局

TP53/TTN/MUC16等基因在高PRS组突变频率显著升高，CNV变异也更频繁。值得注意的是，PRS的预后价值在EGFR/KRAS/TP53不同突变亚组中均保持稳定，显示其广谱适用性。

治疗策略探索

药物敏感性分析显示高PRS组对多西他赛/吉西他滨更敏感。通过CTRP和PRISM数据库筛选出7种潜在治疗药物，包括PLK1抑制剂GSK461364和ATR抑制剂VE-822等。细胞系分析鉴定出11个候选靶点，其中TRPA1在肿瘤组织高表达且与不良预后相关，其CERES评分显示可作为潜在治疗靶点。

这项研究开创性地将PANoptosis机制与机器学习相结合，构建的PRS模型不仅实现精准预后预测，还揭示了免疫治疗响应的生物标志物。特别值得注意的是，研究提出的"高风险亚型更受益于化疗，低风险亚型适合免疫治疗"的分层治疗策略，为临床决策提供新依据。虽然存在回顾性研究的局限性，但筛选出的TRPA1靶点和7种候选药物为后续转化研究指明方向。该成果标志着程序性死亡研究从单一模式向交互网络分析的重要转变，为肿瘤精准治疗提供了新范式。